BRCA1 induce la transcripción de HO-1 en xenotransplantes de cáncer de próstata.

LABANCA E; DE LUCA P; ZALAZAR F; VAZQUEZ E; DE SIERVI A

Mar del Plata

Congreso; LVII Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2012

El supresor tumoral BRCA1 es clave en el mantenimiento de la integridad genómica, previniendo la acumulación de daño en el ADN. Recientemente demostramos que BRCA1 tiene un rol central en la modulación de genes asociados con la sensibilidad a agentes genotóxicos. Así, determinamos que BRCA1 aumenta significativamente la transcripción de Hemo oxigenasa 1 (HO-1), una enzima antioxidante involucrada en la carcinogénesis prostática. El objetivo de este trabajo fue profundizar en el mecanismo de regulación por BRCA1 de la expresión y función de HO-1 en el cáncer de próstata. Utilizando un panel de líneas tumorales de próstata que tienen aumentada o disminuída la expresión de BRCA1 encontramos que esta proteína reprime genes regulados negativamente por HO-1 como MMP9, uPA y Ciclina D1. Además, con el objetivo de estudiar la regulación de HO-1 por BRCA1 in vivo, establecimos un modelo de ratones xenotransplantados con células PC3 que tienen disminuída la expresión de BRCA1 o células control. Los tumores con expresión disminuída de BRCA1 mostraron un volumen tumoral 3 veces mayor que los controles. Más aún, la tasa de crecimiento tumoral de los xenotransplantes shRNA BRCA1 (5,98 mm3/día) resultó 12 veces mayor a la tasa de crecimiento observada en los xenotransplantes shRNA Scramble (0,50 mm3/día).  Sorprendentemente, cuando analizamos por RT-qPCR estos tumores comprobamos que presentaban bajos niveles de HO-1 e inducción de la expresión de sus genes blanco: MMP9, uPA y Ciclina D1. Estos resultados sugieren que BRCA1 podría cumplir su rol protector contra el estrés oxidativo a través de la co-regulación transcripcional de HO-1, implicando así a BRCA1 en una nueva vía que se asocia a su función supresora de tumores.