Remodelación ósea en la metástasis del cáncer de próstata: rol de Hemo oxigenasa-1

FERRANDO M; MEISS R; DE SIERVI A; NAVONE N; VAZQUEZ E

Mar del Plata

Congreso; LVII Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2012

SAIC

El perfil de diseminación metastásico del cáncer de próstata (PCa) muestra tendencia a desarrollarse en el hueso como principal sitio de progresión. Previamente demostramos que la inducción de Hemo oxigenasa 1 (HO-1), enzima anti-oxidante y citoprotectora, disminuía la proliferación, migración e invasión en células de PCa in vitro y el crecimiento de tumores in vivo. El objetivo general de este trabajo es estudiar el impacto de la modulación de HO-1 en células de PCa sobre los osteoblastos (células responsables de la formación de hueso) in vitro y sobre la remodelación ósea in vivo. Se utilizó un sistema de co-cultivo de células prostáticas tumorales humanas PC3 con osteoblastos primarios de ratón (PMO). Cuando las células PC3 pre-tratadas con hemina (inductor específico de HO-1; 80µM, 24h) fueron co-cultivadas con PMO no se observaron efectos sobre marcadores de diferenciación osteoblástica. Sin embargo, se produjo un aumento de estrés oxidativo y de la expresiٕón de enzimas anti-oxidantes. Se demostró menor incorporación de H3-T en los PMO co-cultivados con PC3, pero dicho efecto se revertía si las células tumorales eran pre-tratadas con hemina. En este trabajo demostramos mediante citometría de flujo un aumento significativo en la fase G2/M de los PMO por efecto del co-cultivo con células pre-tratadas con hemina y también inducción de ciclinas y disminución de p21. Mediante ensayo de genes reporteros, se observó la activación de la vía de Foxo en los PMO en dicha condición, sugiriendo un posible mecanismo para el aumento de la proliferación. Por último, se realizó un ensayo in vivo donde se inyectaron células PC3HO-1 o su control en la cabeza del fémur de ratones SCID. Mediante rayos X e histología se observó un aumento en la remodelación ósea en los ratones inyectados con PC3HO-1. Todos estos resultados sugieren que la modulación de HO-1 en PCa participa en la remodelación ósea afectando la proliferación de los osteoblastos y no su diferenciación.