INVESTIGADORES
VAZQUEZ Elba Susana
congresos y reuniones científicas
Título:
Rol crítico de BRCA1 como regulador transcripcional en la respuesta al daño en el
Autor/es:
DE LUCA PAOLA; ZALAZAR FLORENCIA; MOIOLA CRISTIAN; GUERON GERALDINE; COTIGNOLA JAVIER; VAZQUEZ ELBA; DE SIERVI ADRIANA
Lugar:
Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina
Reunión:
Congreso; Reunión Anual 2010 Sociedad Argentina de Investigación clínica; 2010
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Investigación ( SAIC)
Resumen:
La proteína co-reguladora de la transcripción, BRCA1, es fundamental en la modulación dela integridad genómica. Sin embargo, su función en la respuesta al daño al ADN está pocoestudiada. El objetivo de este trabajo fue determinar el rol de BRCA1 en la respuesta alestrés genotóxico en células tumorales de próstata. Encontramos que la viabilidad de lascélulas PC3 que sobre-expresan en forma estable la proteína BRCA1 disminuyósignificativamente con respecto al control; con un concomitante incremento de la apoptosisy del porcentaje de células bloqueadas en fase S y G2/M. De este modo, el silenciamientode la expresión de BRCA1 revirtió estos efectos.Identificamos nuevos genes blanco, involucrados en el ciclo celular y la respuesta al dañoen el ADN, regulados por BRCA1: BLM, FEN1, DDB2, H3F3B, BRCA2, CCNB2,GADD153 y MAD2L1. Focalizándonos en el factor de transcripción GADD153,comprobamos que BRCA1 se asocia al promotor de GADD153 con mayor afinidad luegodel daño en el ADN aumentando su transcripción. De este modo, determinamos que lasensibilidad a la doxorrubicina inducida por BRCA1 es mediada por GADD153, ya que elsilenciamiento de su expresión eliminó la inducción de la apoptosis y del porcentaje decélulas arrestadas provocada por la sobre-expresión de BRCA1. Tumores crecidos comoxenógrafos derivados de las líneas estables PC3 con expresión o no de BRCA1,confirmaron nuestros hallazgos in vivo, revelando la función supresora tumoral de BRCA1en cáncer de próstata.Estos hallazgos definen un nuevo mecanismo a través del cual BRCA1 orquesta lasdecisiones celulares, en respuesta al estrés genotóxico, mediante el control transcripcionalde GADD153. Clínicamente se puede predecir que los tumores de próstata con expresión deBRCA1 nula o reducida, serán más resistentes a la quimioterapia.