Nueva estrategia terapéutica para el cáncer de próstata: ensayos pre-clínicos del tratamiento combinado de flavopiridol y CPS49 (análogo de la thalidomida).

ZALAZAR FLORENCIA; DE LUCA PAOLA; ELGUERO BELEN; MOIOLA CRISTIAN; COTIGNOLA JAVIER; VAZQUEZ ELBA; DE SIERVI ADRIANA

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Congreso; Reunión Anual 2010 Sociedad Argentina de Investigación clínica; 2010

Sociedad Argentina de Investigación ( SAIC)

El cáncer de próstata (PCa) es la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo. Las terapias actualmente en uso para la etapa de resistencia a la castración hormonal no son efectivas. El Flavopiridol (Fp) es un potente inhibidor de quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) con probada eficacia antiproliferativa, que está siendo utilizado como terapia en PCa metastásico en ensayos clínicos. El CPS49 inhibe el crecimiento tumoral en xenógrafos de PCa independiente de andrógenos y posee actividad antiangiogénica. Previamente reportamos que la combinación de estas drogas induce la citotoxicidad selectiva en células leucémicas asociada a una disfunción mitocondrial. El objetivo del presente trabajo fue estudiar el efecto de la combinación del Fp y el CPS49 para el tratamiento del PCa. Ensayos de MTS en varias líneas tumorales de próstata mostraron que la viabilidad celular se redujo más del 50% cuando las células PC3 y C4-2 se sensibilizaron con un tratamiento con Fp (0,2µM) previo a la administración combinada de ambas drogas (2,5µM). Asimismo, este tratamiento no fue efectivo en las líneas tumorales de próstata LNCaP y 22Rv1, sugiriendo que este tipo de terapia podría ser selectiva para algunos subtipos de tumores de próstata. En base a esto, inoculamos células PC3 (5x106 células) en el flanco derecho de ratones nu/nu, y luego de la aparición de los tumores, los animales recibieron i.p. el tratamiento con Fp (2mg/kg/día) seguido de la combinación de drogas (6mg/Kg/día de cada una). Así, determinamos que el volumen tumoral se redujo en forma significativa con respecto a los animales tratados con el vehículo (1090 mm3control vs. 570mm3 tratado, p=0,06). Estudios a nivel molecular por RT-qPCR identificaron la represión de la expresión de varios genes involucrados en el ciclo celular (SFN, BRCA1, BRCA2, Ciclina B2, MAD2L1, E2F1, Ciclina D1). Estos resultados proponen una nueva alternativa terapéutica para el estadío incurable del PCa.