Rapamicina: otra potencial estrategia terapéutica para modular la neovascularización retinal pero no la neurodegeneración

RIDANO MAGALI E; CHIABRANDO GA,; MC PAZ; BARCELONA PF; SUBIRADA CALDARONE PAULA; VAGLIENTI MV; MARIA CECILIA SANCHEZ

Congreso; XII Congreso nacional de la Asociación de Investigación en Visión y Oftalmología (AIVO); 2018

Ante la diversidad de respuestas al tratamiento con antiangiogénicos y el complejo esquema de administración, en la actualidad se buscan nuevos blancos terapéuticos para las retinopatías neovasculares proliferativas. Los estudios recientes postulan a la rapamicina como una droga con gran potencial terapéutico por su acción inhibitoria sobre mTOR y en consecuencia sobre los niveles de VEGF. Sin embargo, no se ha estudiado hasta el momento su efecto sobre viabilidad y funcionalidad neuronal. En patologías neurológicas se describió que la autofagia constituye un mecanismo de supervivencia al incrementar la depuración de proteínas y organelas dañadas, aunque su activación excesiva podría inducir muerte celular. En este trabajo nos propusimos determinar en el modelo de retinopatía inducida por oxígeno (OIR), los cambios vasculares, neuronales y bioquímicos retinales subyacentes a una inyección intraocular de rapamicina. Para este propósito, ratones C57/BL6 se expusieron a 75% de O2 desde el día posnatal (P) 7 a 12, y luego fueron devueltos a condiciones ambientales (RA). Se usaron ratones de la misma edad mantenidos en RA como control. Los ratones recibieron una única inyección intraocular de rapamicina o PBS en P12 y se sacrificaron en P12, P17 y P26. Por Western blot e inmunomarcación de LC3 y P62 se corroboró el incremento en el flujo autofágico en P12. Flatmounts de retinas P17 teñidos con isolectina B4 evidenciaron que el tratamiento con rapamicina disminuyó el área neovascular pero no mejoró la zona avascular, vasodilatación y tortuosidad capilar. Los registros funcionales no mostraron mejoría en la funcionalidad retinal a P17 y P26, lo cual se correlacionó con idéntico número de células TUNEL positivas a ambos tiempos evaluados. En el mismo sentido, tampoco se observaron cambios significativos en los niveles de caspasa 3 total, proteínas de estrés (GFAP) y detoxificantes (GS). Estos estudios evidencian que la activación del flujo autofágico regula eventos de neovascularización sin lograr cambios en el componente neuronal y glial. Financiamiento. SeCyT-UNC, FONCyT.