La actividad de la enzima indoleamina 2,3 dioxigenasa (IDO) es esencial para el control de la infecci¨®n experimental con Trypanosoma cruzi.

MOTRAN, CLAUDIA C

Santa Fe

Conferencia; Sociedad Argentina de Protozoologia. XXIII Reunion Cientifica anual; 2009

La actividad de la enzima Indoleamina 2,3 dioxigenasa (IDO) es esencial para el control de la infecci¨®n experimental con Trypanosoma cruzi. Claudia Cristina Motran.   Departamento de Bioqu¨ªmica Cl¨ªnica. CIBICI-CONICET. Facultad de Ciencias Quimicas. UNC. C¨®rdoba. ARGENTINA. cmotran@fcq.unc.edu.ar   Durante la infecci¨®n con T. cruzi es necesario que el hu¨¦sped establezca, con una cin¨¦tica precisa, en una primera etapa una respuesta inflamatoria seguida de la activaci¨®n de los circuitos regulatorios capaces de controlarla.  IDO es una enzima intracelular que cataliza el paso inicial y limitante del catabolismo del amino¨¢cido esencial triptofano (Trp) a kinurenina (Kyn). Su actividad es up-regulada por mediadores pro inflamatorios como IFN-¦Ã y TNF, promoviendo en c¨¦lulas IDO + la inhibici¨®n del crecimiento de algunos pat¨®genos por el consumo del Trp intracelular.  Adem¨¢s, IDO participa en la supresi¨®n de la respuesta de Li T y en la inducci¨®n de c¨¦lulas Treg.  El objetivo de nuestro trabajo fue determinar la participaci¨®n de la IDO en el control de la infecci¨®n experimental con T. cruzi.  Para ello la expresi¨®n y actividad de IDO as¨ª como tambi¨¦n los efectos del tratamiento con 1-MT (inhibidor de IDO) sobre el curso de la infecci¨®n fueron evaluados en ratones BALB/C y B6.  La infecci¨®n con T cruzi increment¨® la expresi¨®n y actividad de IDO en c¨¦lulas de bazo, tejido card¨ªaco y m¨²sculo esquel¨¦tico.  El bloqueo de IDO disminuy¨® la resistencia a la infecci¨®n ya que increment¨® significativamente los niveles de parasitemia y disminuy¨® la sobrevida respecto al grupo control.  Adem¨¢s, el bloqueo de IDO se asoci¨® con un mayor n¨²mero de par¨¢sitos, de infiltrados inflamatorios y de ¨¢reas de necrosis tisular en coraz¨®n y m¨²sculo esquel¨¦tico. Cuando se evalu¨® el efecto de IDO in vitro sobre la replicaci¨®n del par¨¢sito en macr¨®fagos (Mo), se observo que la inhibici¨®n de IDO result¨® en un significativo incremento de la replicaci¨®n intracelular que fue revertida con el agregado de los catabolitos del Trp 3-HK, 3-HAA y PA pero no de Kyn mientras que el agregado de Trp restituy¨® solo parcialmente la inhibici¨®n de la replicaci¨®n promovida por IDO. Posteriormente se evalu¨® la contribuci¨®n de las enzimas IDO e iNOS en el control de la replicaci¨®n intracelular. La activaci¨®n de Mo con INF-g y LPS indujo una importante actividad de iNOS e IDO y un efectivo el control de la replicaci¨®n intracelular. La inhibici¨®n de la iNOS utilizando aminoguanidina (AG) aument¨® en 4 veces mientras que la inhibici¨®n de IDO aument¨® en 25 veces la replicaci¨®n intracelular mostrando la inhibici¨®n de ambas enzimas el mismo efecto que la inhibici¨®n de IDO.  Nuestros resultados demuestran que la actividad de IDO, a trav¨¦s de la producci¨®n de los catabolitos del Trp es cr¨ªtica para el control de la replicaci¨®n de T. cruzi en las etapas tempranas de la infecci¨®n.