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El defecto en el transporte de ioduro (ITD) es untrastorno autosómico recesivo causado por la incapacidad de la célula foliculartiroidea de acumular ioduro, conduciendo al desarrollo de hipotiroidismocongénito dishormonogénico. Defectos genéticos en el gen slc5a5, que codifica el simportador de sodio/ioduro (NIS) involucradoen el transporte activo de ioduro en la célula folicular tiroidea, han sido repetidamenteidentificados en pacientes con ITD. El estudio genético de un paciente con hipotiroidismocongénito sospechado de ITD reveló la presencia de la variante G561E NIS. Estudiosmoleculares in vitro demostraron queG561E NIS media una escasa acumulación de ioduro producto de un severo defectoen el transporte de la proteína a la membrana plasmática. Significativamente, seidentificó un motivo triptofano-ácido (WD) conservado en vecindad delaminoácido G561 que sería reconocido por la cadena liviana de kinesina 2 (KLC2)como parte del complejo kinesina 1. El modelado molecular del octapéptidoP560-L567 de NIS dentro de la cavidad de reconocimiento WD en la estructuracristalina de KLC2 permitió determinar que G561E promovería la formación de unaestructura tridimensional incompatible con el reconocimiento del motivo WD porKLC2. Adicionalmente, la mutante W565A/D566A NIS es retenida en el retículoendoplásmico, confirmando la importancia del dominio WD en la salida de laproteína del retículo endoplásmico.Estas observaciones focalizaron nuestro interés de la participaciónde la región carboxilo terminal en el transporte de NIS a la membrana plasmática.Significativamente, la mutante Δ546 NIS carente de la región carboxilo terminales retenida en el retículo endoplásmico indicando su participación en eltransporte de NIS a la membrana plasmática. El análisis in silico reveló la presencia de múltiples secuencias linealescortas en dicha región potencialmente implicadas en el transporte de laproteína a la membrana plasmática. El estudio molecular de mutantes disruptivasde las secuencias lineales cortas identificadas permitió caracterizar laimportancia de los motivos di-leucina I582/L583 y PDZ T641/N642/L643 en lalocalización de NIS en la membrana basolateral de la célula folicular tiroidea.En adición a su rol en la biosíntesis hormonal, NISconstituye la piedra angular para el tratamiento de carcinomas diferenciados detiroides utilizando ioduro radioactivo. La expresión en membrana plasmática seve severamente disminuida en 70-80% de los casos, reduciendo la eficiencia e,incluso, imposibilitando el tratamiento con ioduro radiactivo. En consecuencia,dilucidar los mecanismos que regulan su expresión en la membrana plasmática esfundamental en la identificación de blancos moleculares para el desarrollo denuevas alternativas terapéuticas. Nuestros estudios constituyen un avance significativoen la comprensión de los mecanismos que regulan la expresión de NIS en membranaplasmática bajo condiciones fisiológicas. Estudios futuros en células tumoralestiroideas permitirán evidenciar los mecanismos que operan en el impedimento desu expresión en la membrana plasmática.