CARACTERIZACIÓN DE SISTEMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA DE CLOMIPRAMINA. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS

GARCÍA, MC; SANMARCO, LM; PONCE, NE; MANZO, R; AOKI, MP; JIMENEZ KAIRUZ, A

Congreso; VI Congreso Iberoamericano de Ciencias Farmacéuticas, XLVII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental y III Congreso Sudamericano de Biofarmacia y Farmacocinética; 2015

El parásito Trypanosoma cruzi es el agente causal de la enfermedad de Chagas (EC), endémica en la región Latinoamericana. Benznidazol (BZ) y nifurtimox son los fármacos disponibles para su tratamiento, pero la alta incidencia de efectos adversos condiciona su uso, sobre todo en la etapa crónica. En la búsqueda de nuevos blancos moleculares específicos del parásito, la inhibición de la enzima tripanotiona reductasa resultó de interés y clomipramina (CMP), antidepresivo tricíclico, logra su inhibición. Estudios previos demostraron que CMP combinado con dosis bajas BZ, actúa como sinergista, presentando acción tripanocida.El objetivo de este trabajo fue desarrollar sistemas de liberación controlada (SLC) de CMP, caracterizar atributos de relevancia y evaluar la eficacia tripanocida en un modelo murino.Se desarrollaron SLC mediante el empleo de ácido algínico y Eudragit aniónicos, neutralizados parcialmente con CMP (50% de equivalentes de grupos ionizables del polímero). Se caracterizaron sus propiedades fisicoquímicas (DRXP, microscopía óptica) y biofarmacéuticas mediante estudios de liberación in vitro. Para los estudios in vivo se emplearon ratones BALB/c infectados con103 trypomastigotes de la cepa Tulahuen y a partir de las 24 h post-infección se trataron diariamente durante 14 días por vía peroral. Los sistemas estudiados fueron: SLC de BZ a una dosis de 100 mg/kg y SLC de BZ en dosis de 25 mg/kg combinado con SLC de CMP en dosis de 7,5 mg/kg. Animales infectados y no tratados se dejaron como control. A 15 días post-infección (dpi) se extrajeron muestras de sangre por punción intracardíaca y se determinó la parasitemia, mediante conteo en cámara de Neubauer por observación directa al microscopio.Los SLC de CMP se presentaron como sólidos amorfos, poco higroscópicos y de apariencia ?gomosa?. La comparación de los perfiles de disolución evidenció la influencia del medio en las propiedades de liberación de CMP. En medio acuoso la velocidad de liberación fue muy lenta, mientras que la solución de NaCl 0,9 % promovió la liberación de CMP por intercambio iónico con los iones del medio. La liberación simulando el pasaje por el tracto gastrointestinal (2 h/medio ácido y 4 h/buffer pH 6,8) evidenció mayor influencia del cambio de medio en los SLC constituidos por Eudragit, mientras que aquellos basados en ácido algínico presentaron efecto Burst (70% de CMP liberada en 15?) seguido de una liberación controlada de CMP, lo que pudo atribuirse a la erosión de las partículas en medio ácido. Los estudios in vivo demostraron que ambos tratamientos presentaron eficacia tripanocida y logran anular la parasitemia.Los SLC de CMP desarrollados mostraron propiedades alentadoras para emplear un tratamiento combinado de CMP y BZ, ya que la combinación de ambos fármacos permitirá eficacia y mayor seguridad en el tratamiento por el empleo de menores dosis de BZ quereducirían la incidencia de los efectos adversos asociados a la farmacoterapia de la EC.