EFECTO SINÉRGICO ANTI-TRYPANOSOMA CRUZI DE BENZNIDAZOL COMBINADO CON CLOMIPRAMINA

GARCÍA, MC; PONCE, NE; SANMARCO, LM; MANZO, R; RIVAROLA G; JIMENEZ KAIRUZ, A; AOKI, MP

Jornada; Reunión Anual de la SOciedad Argentina de Protozoología; 2015

La enfermedad de Chagas es considerada una enfermedad  desatendida. El fármaco de elección para su tratamiento es el benznidazol (BZ), pero sus propiedades fisicoquímicas desfavorables y efectos adversos condicionan su uso.  Nuevos blancos moleculares como la enzima tripanotiona reductasa,  exclusiva  del  orden  Kinetoplastide,  resultan  de  interés  terapéutico  y  clomipramina (CMP) es un  efectivo  inhibidor.  Nuestro  objetivo fue evaluar in vitro  e in vivo  los efectos de la acción combinada de BZ y CMP.Para  los  estudios  in  vitro  se  desarrolló  el  método  checkerboard  test.  Se  incubaron  106trypomastigotes/mL  (cepa  Tulahuen)  en  medio  DMEM  enriquecido  con  sangre  periféricamurina. Los fármacos se utilizaron en un rango de concentración de 0-64 µg/mL. Los resultadosgraficados en isobologramas permitieron calcular el índice de combinación, obteniendo un valor de 0,375; indicativo de sinergismo entre CMP y BZ. Para  evaluar  in vivo  la eficacia y seguridad del tratamiento,    ratones BALB/c  fueron  infectados con 103trypomastigotes    vía  ip  y  tratados diariamente a partir de las 24 h  post-infección  (pi) durante  14  días  por  vía  per-oral,  empleando  diferentes  dosis  de  BZ  (12,5-100  mg/kg),calculadas a partir de los experimentos  in vitro, sólo o en combinación con CMP a dosis fija(7,5 mg/kg).  Al día 15 y 90  pi  se determinó  la parasitemia,  el peso de bazos y corazones,  nivelsérico  de marcadores de daño  tisular y cambios  histopatológicos  cardíacos.  A  15 días pi  BZ en dosis  de  25  mg/kg  no  logró  anular  la  parasitemia,  sin  embargo,  la  acción  sinergista  de  CMPpermitió  un  efecto  tripanocida  eficaz  (p<0,001).  Durante  la  fase  crónica  (90  días  pi)  los animales tratados con ambos fármacos presentaron menor daño cardíaco, evaluado por el índicede inflamación miocárdica (p<0,05) y las alteraciones electrocardiográficas. El  efecto  sinérgico  de  BZ-CMP  claramente  evidencia  una  potencial  utilidad  terapéutica antichagásica que permitiría el empleo de menores dosis de BZ con mayor eficacia y seguridad.