Rapamicina modula la muerte de células B neoplásicas tratadas con fludarabina en leucemia linfática crónica (LLC)

RODRIGUEZ, CM; BUSSI, C; CLOQUELL, MV; HELLER, VB; COBOS, A; SASTRE, D; IRIBARREN, P

Congreso; XXII Congreso Argentino de Hematología; 2015

SAH

RAPAMICINA MODULA LA MUERTE DE CÉLULAS B NEOPLÁSICAS TRATADAS CONFLUDARABINA EN LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA (LLC) (#8375)IntroducciónLa vía del complejo mTOR (mammalian target of rapamycin) es la principal sensora del estado energético y nutricional de la célula y suactivación lleva al crecimiento y proliferación celular. Rapamicina (Rapa) es un inhibidor específico de mTOR (TORCI) que suprime laproliferación e inicia la apoptosis en algunos tumores. Fludarabina (Flu) es esencial en la terapia de la LLC, sin embargo la resistencia adicha droga limita su efectividad y en muchos casos es mediada por la alta expresión de Bcl-2.Objetivosdeterminar si la co-estimulación de Linfocitos B (LiB) de LLC con inhibidores de mTOR (como Rapa) y Flu es capaz de modular la muertecelular y evaluar si este efecto se relaciona con la expresión de Bcl-2.Material y métodosCélulas Mononucleares totales (CMT) de sangre periférica de 12 pacientes con LLC (edad: 41-81; Estadio 0-IV de Rai), fueron cultivadascon Flu (30 uM y 60uM) durante 24 y 48 hs en presencia y ausencia de Rapa (100nM). En estos cultivos, se evaluó el % de muerte celularcon IP y la Intensidad de Fluorescencia Media (MIF) de Bcl-2 por citometría de flujo.ResultadosSe observó un aumento de la muerte celular en los cultivos cuando se trató con Flu en presencia de Rapa, en comparación al tratamientocon Flu sola, tanto a las 24 como 48 hs de incubación (p<0,01; ANOVA). La mayor frecuencia de muerte se observó en pacientes conmenor expresión de Bcl-2. Esta proteína presentó una variable expresión entre los pacientes con LLC, con una MIF basal (n=13)significativamente mayor (106,0 ± 34,2; media ± SD) con respecto a los LiB de individuos sanos (72,8 ± 25,9; p<0,005; test t de Student).La respuesta a Flu + Rapa fue heterogénea observandosé un grupo de mayor sensibilidad a la muerte, el cual presentó menor expresión deBcl-2 con respecto al grupo menos sensible al tratamiento (p<0.01). Tambien se observó una disminución de Bcl-2 en 8/13 pacientes luegode 72 hs de incubación con Rapa sola (117 ± 37 vs 97 ± 30; pre y post Rapa; p<0,05, test t apareado).ConclusionesEstos resultados preliminares sugieren que Rapamicina sería capaz de modular la muerte de células LLC cuando son tratadas con Flu yeste efecto correlacionaría con los niveles de expresión de Bcl-2.