Identificación de inductores de letalidad sintética en células tumorales deficientes en Recombinación Homóloga

VILLAFAÑEZ F; CARBAJOSA S; PANSA MF; CARPINELLA MC; BOCCO JL; GOTTIFREDI V; SORIA G

Buenos Aires

Congreso; Congreso Argentino de Toxicología y I Jornadas de la Asociación Latinoamericana de Mutagénesis, Carcinogénesis y Teratogénesis Ambiental (ALAMCTA); 2015

Asociación Latinoamericana de Mutagénesis, Carcinogénesis y Teratogénesis Ambiental (ALAMCTA)

Uno de los desafíos actuales en la lucha contra el cáncer es la identificación de fármacos y el desarrollo de estrategias terapéuticas que permitan la eliminación de células tumorales con un impacto mínimo sobre las células normales del paciente. Una estrategia terapéutica de este tipo que ha generado mucho interés en la última década es la denominada letalidad sintética, la cual apunta a tomar ventaja de las mutaciones en las células tumorales para inducir su muerte. La lógica detrás de la letalidad sintética es que dado que las células generalmente poseen varios mecanismos para realizar una tarea determinada, la inhibición selectiva de uno de estos mecanismos tiende a ser compensada por los otros. Sin embargo, la inhibición de ese mismo mecanismo en una célula tumoral resulta letal, debido a que esta ha perdido los mecanismos compensatorios por mutaciones. La base racional de nuestra investigación se centra en que las células tumorales tienden a perder algunas vías de reparación de ADN y a exacerbar otras, promoviendo así la tumorigénesis, la quimio-resistencia y la progresión tumoral. En particular, nos interesamos en el mecanismo de reparación por Recombinación Homóloga (HR), dado que varios tipos de cáncer de alta incidencia (por ej. los cánceres de mama deficientes en las proteínas BRCA1 y BRCA2) son deficientes en HR. Nuestro Objetivo general es identificar compuestos capaces de inducir letalidad sintética en células tumorales HR-deficientes a fin de poder posicionarlos en el futuro cercano como moléculas líderes para el desarrollo de fármacos antineoplásicos selectivos. Para lograr este objetivo estamos desarrollando ensayos de screening fenotípicos basados en células tumorales en cultivo que permitan la identificación de inductores de letalidad sintética en contextos tumorales de deficiencia en HR. Nuestros foco es generar plataformas de gran capacidad de screening utilizando una estrategia de amplia cobertura (blanco desconocido) y una estrategia dirigida (apuntando a la inhibición específica de vías complementaria de HR). En esta mesa presentaré las estrategias mencionadas y mostraré el grado de avance en el desarrollo de estas plataformas hasta la fecha.