CIBICI   14215
CENTRO DE INVESTIGACION EN BIOQUIMICA CLINICA E INMUNOLOGIA
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Avances en el conocimiento del efecto de T3 en la inmunidad adaptativa a través de células dendríticas. Rol antitumoral.
Autor/es:
PELLIZAS CG
Lugar:
Córdoba
Reunión:
Congreso; X Congreso de la Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología y Metabolismo; 2014
Institución organizadora:
Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología y Metabolismo
Resumen:
La acción de las hormonas tiroideas (HT) es controlada por numerosas condiciones, inherentes tanto al funcionalismo tiroideo como a los diferentes tipos celulares blanco de su acción y a factores externos, tales como otros agentes hormonales, y mediadores del sistema inmune y nervioso. Es, además, un proceso que involucra diversos eventos incluyendo el transporte sérico e intracelular de HT, metabolismo intracelular de las mismas e interacción con receptores específicos localizados no solo a nivel nuclear (acciones genómicas) sino en la membrana plasmática, citoplasma y otras organelas (acciones no-genómicas) (Mullur y col., Physiological Rev 2014, 94:355). Desde hace un tiempo, nuestro grupo viene estudiando el efecto de las HT en el proceso de inicio de la respuesta inmune y el desarrollo de inmunidad adaptativa. En este sentido, demostramos la presencia de receptores de HT (TR) en las principales células presentadoras de antígenos: células dendríticas (DC), principalmente la isoforma 1, y preferente y sorprendentemente a nivel citoplasmático. También reportamos el rol esencial de la HT activa: triiodotironina (T3) en el control de la maduración y función de DC, induciendo un perfil Th1 (Mascanfroni y col., FASEB J 2008, 22:1032). Por estudios in vitro, demostramos que estos efectos de T3 a nivel de DC fueron mediados por TR1 a través de un proceso Akt y NFkB dependientes (Mascanfroni y col., J Biol Chem 2010, 285:9569) y contrarrestados por los glucocorticoides (Montesinos y col, Steroids 2012, 77:67). Por su parte, y utilizando modelos animales murinos: WT y con TR mutado (TRPV, no une T3), demostramos in vivo la relevancia de la señalización mediada por T3-TR1 WT (y no TRPV), capaz de dotar a las DC con la habilidad de estimular respuestas T-citotóxicas antígeno (Ag)-específicas. La unión de T3 a TR incrementó la viabilidad de las DC y su migración a nódulos linfáticos. Más aún, T3 estimuló la habilidad de las DC de realizar la presentación cruzada de Ag y estimular respuestas citotóxicas. En un modelo tumoral de melanoma (B16-OVA), una estrategia de vacunación antitumoral basada en DC pre-estimuladas con T3 en presencia del Ag tumoral OVA, inhibió el número de animales que desarrollaron el tumor. En los ratones afectados, dismunuyó el crecimiento tumoral y prolongó la sobrevida. Estos efectos fueron mediados, al menos en parte, por células T CD8+, productoras de IFN- (Alamino y col., LATS Journal, 2011: 66; XV Congreso de la Sociedad Latinoamericana de Tiroides, Brasil 2013 y enviados a publicar). Estos resultados destacan el efecto adyuvante de la señalización mediada por T3-TR1 en protocolos de vacunación en base a DC, con profundas implicancias en inmunoterapia para el cáncer. En relación al transporte intracelular de HT en DC, demostramos que estas células expresan el transportador de monocarboxilatos tipo 10 (MCT-10) y transportadores de aminoácidos tipo L (LAT)-2 (pero no MCT-8), tanto a nivel de RNAm como de proteína. En cuanto al metabolismo de HT en DC, éstas expresan RNAm y proteína de deiodasas de iodotironinas (D) tipo 2 y 3. Por su parte, y en relación a la regulación del transporte y metabolismo de HT en DC por T3, demostramos que niveles fisiológicos de la misma incrementan la expresión de MCT-10 y LAT-2, como también el proceso de transporte de HT al interior celular y que además, la HT incrementa a D3, sin modificar a D2 (Gigena y col., XV Congreso de la Sociedad Latinoamericana de Tiroides, Brasil 2013 y X Congreso de la FASEN, Córdoba 2014). Aunque estudios adicionales son necesarios, éstos proveen la primera evidencia del transporte y metabolismo de las HT en DC, células indispensables en el proceso de inmunidad innata y desarrollo de una adecuada respuesta inmune adaptativa, proinflamatoria o tolerogénica.