Regulación y rol del factor de transcripción KLF6 en la transformación maligna y progresión tumoral

TRUCCO L.D.; NICOLA J.P.; BOCCO J.L.

Mar del Plata

Congreso; LIX Reunión Científica Anual, Sociedad Argentina de Investigación Clínica - LXII Reunión Anual, Sociedad Argentina de Inmunología; 2014

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

KLF6 es un miembro de la familia de factores tipo-Krüppel cuya pérdida de función debido a deleción, mutaciones o alteración del splicing alternativo, ha sido asociada al desarrollo de cáncer. Previamente demostramos que la expresión de KLF6 es inducida por una variante oncogénica de Ras (H-RasG12V) de manera dependiente de la actividad de las MAP kinasas JNK, y que KLF6 ectópico es capaz de disminuir la proliferación celular, revertir el fenotipo transformado y reducir el crecimiento tumoral in vivo. En este trabajo, evaluamos el efecto del silenciamiento de KLF6 sobre la transformación celular y tumorigénesis. La disminución de la expresión de KLF6 en células NIH3T3 mediante la utilización de RNA de interferencia, les confirió la capacidad de crecer de manera independiente de factores de crecimiento del suero y permitió la formación de focos de transformación al ser cultivadas a alta densidad. Asimismo, estas células generaron tumores cuando fueron xenotransplantadas en ratones nude, mientras que las células control fueron incapaces de crecer in vivo. Estos resultados se correlacionaron con una disminución significativa de los niveles de expresión del inhibidor de CDK, p21. Por otra parte, la inducción de KLF6 mediada por H-RasG12V, resultó ser dispensable para el establecimiento del fenotipo maligno dependiente de este oncogén, determinado por ensayos de formación de colonias en soft agar y el desarrollo de tumores en ratones inmunodeficientes. Adicionalmente, demostramos que la expresión de KLF6 produce un arresto del ciclo celular, el cual es suprimido por la depleción de p21. A su vez, esta respuesta citostática se encontró asociada a una resistencia a la apoptosis causada por drogas quimioterapéuticas que producen daño al DNA. En conclusión, estos hallazgos indican que KLF6 cumple un rol preponderante dentro de los mecanismos de supresión tumoral, y que la inhibición de su función representa un evento temprano durante la progresión neoplásica.