El Trypanosoma cruzi modula la vía de señalización inducida por IL-6 a través de su actividad cisteína proteinasa

AOKI MP

Mesa redonda; XXVI Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; 2013

Trypanosoma cruzi es un parásito intracelular que prolifera abundantemente en el corazón y otros órganos durante la etapa aguda de la enfermedad de Chagas, desencadenando una fuerte respuesta inmune. A pesar de la intensa miocarditis que se genera, el parásito permanece durante largos períodos mientras que la mayoría de los pacientes superan la etapa aguda y progresan a una fase asintomática. Es evidente entonces, que la sobrevida de la célula cardíaca sería crítica para el estado de salud de los individuos chagásicos ya que menos del 30% de los infectados progresan a la cardiopatía. La interleuquina-6 (IL-6) participa en el desarrollo de la respuesta inmune y la sobrevida de diferentes tipos celulares activando el receptor gp130 y el factor de transcripción STAT3. Previamente reportamos que la infección con T. cruzi protege de la apoptosis a cultivos de cardiomiocitos murinos a través de la producción de IL-6, generada por la activación del receptor tipo toll2 (TLR2). Ahora demostramos que cruzipaína, la principal cisteína proteinasa liberada por el parásito, selectivamente activa en las células cardíacas TLR2 y la subsecuente secreción de significativos niveles de IL-6. Sin embargo, contrariamente a lo esperado, sólo cuando está desprovista de actividad enzimática induce cardioprotección. En concordancia, el pre-tratamiento de cardiomiocitos con cruzipaína activa, pero no con su forma inactiva, anula completamente la fosforilación y translocación nuclear de STAT3 inducida por IL-6 recombinante. Esto explicaría la falta de respuesta anti-apoptótica observada con la enzima activa. Debido a que la vía IL-6/gp130/STAT3 es crucial en diferentes compartimientos de células inmunes durante la respuesta inflamatoria, se evaluó si la actividad de cruzipaína interfiere en la señalización mediada por IL-6 en células esplénicas. En efecto, el bloqueo de esta vía se observa también en esplenocitos, y revierte cuando la enzima es acomplejada con su inhibidor parasitario, chagasina. Por otro lado, considerando que los trypomastigotes durante la infección natural liberan al medio extracelular una importante actividad cisteína proteinasa, se comprobó que en células esplénicas el pre-tratamiento con medios condicionados activados (obtenidos del sobrenadante de trypomastigotes) anula completamente la fosforilación de STAT3 inducida por IL-6. Adicionalmente, se observó que esplenocitos murinos sometidos a condiciones polarizantes de Th17 (IL-6, TGF-β, anti-IFN-γ, anti-IL-4) incrementan el porcentaje de células CD4+IL-17+, mientras que éste significativamente disminuye frente al pre-tratamiento con medios condicionados activados. Sugiriendo que la inhibición de la vía dependiente de IL-6 modificaría la respuesta de células T cooperadoras. Teniendo en cuenta estos resultados en conjunto, se comprobó que cruzipaína activa bloquea la señalización de IL-6 por medio de la degradación específica del receptor gp130. Así, se demostró que la enzima cliva el ectodominio de gp130 recombinante humano e induce la liberación del dominio N-terminal de este receptor en células mononucleares de sangre periférica humana. Los resultados fuertemente sugieren que el parásito, modulando su actividad cisteína proteinasa, es capaz de dirigir la respuesta inducida por IL-6 en diferentes células del huésped, a través del clivaje de su receptor. Esta estrategia podría ser crítica durante la infección natural, ya que gp130 es un receptor común a numerosos miembros de la poderosa familia de IL-6.