Identificación de MIB2, una nueva proteína que controla la activación de NF-kB dependiente de BCL-10. Rol en la señalización a través del TCR.

STEMPIN C

Mar del Plata

Congreso; LVII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica, LX Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología; 2012

Sociedad Argentina de Inmunología y Sociedad Argentina de Investigación Clínica

La activación a través del receptor de la célula T (TCR) lleva a la iniciación de múltiples cascadas de señalización intracelular que regulan la proliferación y producción de citoquinas. La proteína B-cell CLL/lymphoma 10 (BCL10) es crucial para la activación de NF-kB luego de la activación del TCR. Sin embargo, los mecanismos moleculares que conducen a la transducción de señales desde BCL10 a quinasas efectoras de NF-kB, tales como transforming growth factor-activated kinase 1 (TAK1) y componentes del complejo IKK, no son entendidos por completo. Por lo tanto el objetivo de este trabajo fue evaluar la participación de otras proteínas que puedan conectar estos eventos. Utilizando técnicas de proteómica identificamos a la proteína Mind Bomb-2 (MIB2) como un nuevo componente del complejo activado de BCL10. Ensayos de traducción de proteínas in vitro sugieren una interacción directa entre BCL10 y MIB2. Los experimentos de sobre expresión demuestran que MIB2 controla la activación de NF-kB mediada por BCL10 a través de la promoción de autoubiquitinación y ubiquitinación de IKK/NEMO, así como el reclutamiento y activación de TAK1. Experimentos de knock down para MIB2 en células T mostraron reducción en la activación de NF-kB luego de la estimulación a través del TCR. Adicionalmente la activación del promotor de IL-2 también se mostró disminuida luego del knock down de MIB2, confirmando el rol crítico de esta proteína en la activación de NF-kB y genes blanco de NF-kB. En conjunto, estos resultados identifican MIB2 como un componente novedoso del complejo de señalización activado por BCL10 y un eslabón perdido en la vía de señalización de NF-kB dependiente de BCL10. Teniendo en  cuenta que BCL10 es crucial para la activación de NF-kB en la señalización a través de numerosos receptores inmunes, es probable que MIB2 sea un componente esencial de la respuesta inmune adaptativa y posiblemente también de la respuesta inmune innata.