Toxicidad versus capacidad antitumoral luego de la expresión sistémica de los cDNA para IL-12 a IL-18.

RODRIGUEZ GALÁN MC, REYNOLDS D, WATANABE M, YOUNG HA

Mar del Plata

Congreso; LI Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigaciones Clínicas y LIV Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología; 2006

Sociedad Argentina de Inmunología y Sociedad Argentina de Investigaciones Clínicas

  La acción simultánea de las citoquinas IL-12 e IL-18 potencia la producción de interferón gamma (IFN-g). En modelos animales y en pacientes con cáncer, el uso de IL-12 e IFN-g ha mostrado variada actividad antitumoral aunque con alta morbilidad. El costo de producción de estas proteínas y su baja tolerancia sistémica ha limitado su uso y nuevas alternativas dentro de la terapia génica están siendo consideradas. En el presente trabajo se indujo la expresión sistémica de los cDNAs para IL-12 y IL-18 mediante inyección hidrodinámica y se evaluó toxicidad y eficacia en distintos modelos de cáncer. Luego de la inyección se generaron altos niveles séricos de IL-12 y IL-18 (p< 0.05) con un pico de IFN-g entre las 24-96 h. El tratamiento con cDNA para IL-18 resultó inocuo pero el cDNA de IL-12 sólo o con IL-18 indujo un efecto tóxico letal restricto a la cepa y edad de los animales. Ratones BALB/c (resistentes) y C57BL/6 (susceptibles) de seis semanas tratados con IL-12 o IL-12+IL-18 mostraron 0% y 50-90% de mortalidad respectivamente. En cambio, ratones de ambas cepas mayores a 10 semanas presentaron 100% de sobrevida. En animales inyectados con el melanoma B16, el cDNA para IL-12 o IL-12+IL-18 redujo considerablemente el número y tamaño de las metástasis en hígado (p<0.05) pero no en pulmón. Estos hallazgos se correlacionaron con una mayor capacidad lítica de leucocitos de bazo e hígado (p< 0.05). La depleción de células NK y NKT con el anticuerpo anti-NK1.1 no mejoró ni empeoró la toxicidad mediada por IL-12 mientras que en animales RAG -/- tratados con IL-12 o IL-12+IL-18 aumentó la sobrevida (p< 0.05). La expresión hidrodinámica del plásmido IL-12 sólo o combinado a IL-18 induce una fuerte respuesta antitumoral que resulta tóxica según la cepa y la edad de los animales. La toxicidad sería mediada por células T. Los beneficios en costo y mayor dosis tolerada avalan el uso de cDNAs de IL-12 e IL-18 como potencial terapia en cáncer.