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La característica de ser un potente estimulante de la respuesta inmune innata y adaptativa, ha permitido el amplio uso de CpG-ODN como adyuvante. No obstante, previamente reportamos que CpG-ODN in vitro, en presencia de IFN-γ, es capaz de inducir arginasa (ARG) en macrófagos. La idea de que ARG pueda tener un rol clave en la función reguladora de CpG-ODN nos estimuló a indagar su potencial in vivo para activar esta enzima. El tratamiento de ratones BALB/c con CpG-ODN+IFA resultó en aumento de la actividad de ARG (p<0,05) y reducción de la proliferación de los linfocitos T (LiT) (p<0,001) (dependiente del motivo CpG e independiente de un efecto relacionado al esqueleto fosfotionato) asociada con la disminución en los niveles de la subunidad CD3ζ en el complejo TCR-CD3 (p<0,05) en bazo. Interesantemente, la inhibición en la expansión de los LiT se correlaciona con acumulación de células mieloides CD11b+Gr1+ (p<0,001). Funcionalmente las células CD11b+Gr1+ inducidas por CpG-ODN+IFA mostraron aumento en la actividad de ARG (p<0,01) y en la expresión de la isoforma ARG I, acompañado de un incremento en la incorporación de [3H]-L-arginina (p<0,001). En ensayos de co-cultivos, las células mieloides CD11b + suprimieron la proliferación de los LiT (p<0,05) y la expresión de la subunidad CD3ζ inducida por un estímulo policlonal. Además, estos efectos fueron revertidos por la adición de nor-NOHA o exceso de L-arginina al medio de cultivo, sugiriendo que estas células mieloides ejercen supresión mediante ARG, la cual provocaría disminución de L-arginina dando lugar a un deterioro en la respuesta proliferativa de los LiT. Luego, la disminución en la expresión de la subunidad CD3ζ sería uno de los mecanismos por el cual estas células mieloides CD11b+ suprimen la proliferación de los LiT. Así, nuestros datos aportan evidencias sobre un rol clave de CpG-ODN en la inducción de ARG como mecanismo inmunorregulador in vivo.