Triiodotironina (T3) promueve el desarrollo de una respuesta citotóxica antígeno-específica protectiva antitumoral a través de la modulación de la función de las células dendríticas: rol esencial del receptor de T3

ALAMINO VA, MASCANFRONI ID, MONTESINOS MM, SUSPERREGUY S, MASINI-REPISO AM, RABINOVICH GA & PELLIZAS CG

Córdoba

Jornada; XII Jornadas de la Sociedad de Endocrinología y Metabolismo de Córdoba (SEMCO); 2010

Sociedad de Endocrinología y Metabolismo de Córdoba (SEMCO)

  Previamente demostramos que células dendríticas (DC) de ratón expresan el receptor de hormonas tiroideas beta 1 (TRb1) y que niveles fisiológicos de la hormona tiroidea activa (triiodotironina, T3) estimulan la maduración de DC y la producción de IL-12, aumentando la capacidad aloestimulatoria de linfocitos T y direccionando la respuesta hacia un perfil Th1 (deseado en inmunoterapia antitumoral). Por otra parte, recientemente demostramos in vitro, que el señalamiento a través de TRb1 tiene un rol crítico en los efectos de HT sobre DC. Los objetivos de este trabajo fueron 1) Investigar la capacidad de DC estimuladas con T3 de modular a) la citotoxicidad antígeno (Ag) específica in vivo y b) la presentación cruzada de Ag in vitro y 2) Determinar el rol fisiológico de TRb1 en la generación de la respuesta inmune protectiva antitumoral generada por DC estimuladas con T3. Para 1a) DC fueron pulsadas con OVA+T3 (5nM) por 30 min e inyectadas endovenosamente (ev) a ratones C57BL/6. Siete días post-inmunización, los ratones fueron inyectados ev con una mezcla de esplenocitos (1:1;control:OVA257-264) marcados con CFSE a distintas concentraciones (0.5mM control:3μM OVA257-264). Veinticuatro h post-inyección los bazos de los ratones inmunizados fueron procesados para la determinación de la abundancia de células marcadas con CFSE por citometría de flujo. Para 1b) DC pulsadas con OVA+T3 fueron co-cultivadas durante 24 hs con células de hibridoma  B3Z (reconocen OVA exclusivamente en el contexto MHC I y expresan LacZ bajo el control transcripcional del promotor de IL-2). Se midieron los niveles de LacZ en sobrenadantes. Para 2) se utilizaron DCs de ratones “knock in” en TRb (DC-PV, mutantes del TRb). DC-PV fueron estimuladas con T3 y se analizaron marcadores de maduración y producción de IL-12 e IL-10. También se evaluó la capacidad de DC-PV de estimular linfocitos T alogénicos por medio de un cultivo mixto linfocitario. Nuestros resultados indicaron que T3 aumentó la habilidad de DC de estimular una respuesta citotóxica Ag-específica in vivo (reducción de células marcadas con CFSE 3mM) y la presentación cruzada de OVA (aumento de la expresión de LacZ). Por otro lado, observamos que la estimulación con T3 de DC-PV, a diferencia de lo registrado en DC normales (DC-WT), fue incapaz de producir la maduración, producción de IL-12 y aumento de la capacidad aloestimulatoria en las mismas. Estos resultados evidencian el rol crítico de la HT en la inducción de una respuesta citotóxica Ag específica y de TRb1 en la generación de la respuesta inmune protectiva antitumoral generada por DC estimuladas con T3. Esto podría tener implicancias en los diversos desórdenes inmunológicos evidenciados en las patologías tiroideas y, más aún, serían relevantes en inmunoterapia, incluyendo cáncer.