Reposicionamiento del fungicida terconazol como agente anti-Trypanosoma cruzi

MELISA MARTINEZ SAYÉ; CLAUDIO A. PEREIRA; CHANTAL REIGADA; MARIANA R. MIRANDA; EDWARD A. VALERA VERA

Buenos Aires

Simposio; XIX Simposio Internacional sobre Enfermedades Desatendidas; 2019

Fundación Mundo Sano

La ruta de biosíntesis del ergosterol en Trypanosoma cruziconstituye un blanco terapéutico promisorio debido a quees indispensable para la supervivencia del parásito. Variosfungicidas azoles inhibidores de esta vía han demostradosu eficacia como compuestos tripanocidas sin afectar alhospedador humano que a diferencia de los hongos y tripanosomátidos sintetiza colesterol en lugar de ergosterol. En este contexto, el presente trabajo tuvo como objetivo evaluar la actividad tripanocida del terconazol, una drogautilizada para tratar las micosis vaginales que actúa inhibiendo la biosíntesis de novo de ergosterol. Se investigó el efecto del terconazol sobre los diferentes estadios del ciclo de vida de T. cruzi (epimastigote, tripomastigote y amastigote) en las cepas Y y Dm28c. A su vez, se comparó la actividad tripanocida de este compuesto con la del benznidazol, una de las drogas utilizadas actualmente para tratar la enfermedad de Chagas. También se predijo el mecanismo de acción del terconazol por la técnica docking molecular. El terconazol presentó actividad tripanocida en epimastigotes de ambas cepas con una IC50 de 25,7 μM para Y y de 21,9 μM para Dm28c, mientras que en los estadios tripomastigote y amastigote los valores de IC50 fueron significativamente menores, de 4,6 μM y 5,9 μM, respectivamente. Además, se demostró que en tripomastigotes y amastigotes el terconazol es entre 2 y 3 veces más potente que la droga de referencia benznidazol. Finalmente, las simulaciones de docking molecular sugieren que este compuesto inhibe la biosíntesis de esteroles mediante la unión a la enzima 14--demetilasa del citocromo P450 de T. cruzi, interactuando de manera similar a otras drogas triazólicas. Los resultados obtenidos demuestran que el terconazol es una droga prometedora para el desarrollo de tratamientos alternativos de la enfermedad de Chagas debido a que mostró un potente efecto tripanocida sobre los estadios de vida clínicamente relevantes de T. cruzi. Además, este fármaco es ampliamente utilizadoen humanos por lo que podría reducir considerablemente los costos y tiempos necesarios para su posible aplicación como droga tripanocida.