Primera descripción de mosaicismo en el desorden plaquetario familiar con predisposición a leucemia (DPF/LMA): relación con el fenotipo plaquetario

GLEMBOTSKY AC; MARTA RF; MARIN OYARZÚN CP; RASLOVA H; GOETTE NP; HELLER PG

Buenos Aires

Congreso; XIII Congreso Argentino de Hemostasia y Trombosis; 2018

Grupo Cooperativo Argentino de Hemostasia y Trombosis

El DPF/LMA es un desorden hereditario autosómico dominante caracterizado por trombocitopenia, disfunción plaquetaria y evolución leucémica en 35% de casos, causado por mutación germinal del RUNX1. Describimos el hallazgo de mosaicismo en una paciente de 10 años perteneciente a una familia con DPF/LMA (5 miembros afectados, 2 con leucemia). Fue referida a los 2 años, sin sangrado y con recuento plaquetario normal. El screening de la mutación T219Rfs*8 en ADN de leucocitos (técnica Sanger) mostró trazado de baja intensidad (10%) en el cromatograma sugestivo de la mutación, patrón repetido a los 4 y 6 años. Ante sospecha de mosaicismo, se estudiaron diferentes tejidos, observando un genotipo heterocigota en mucosa yugal mientras que en sangre se repitió el hallazgo. El estudio de poblaciones celulares purificadas mediante secuenciación de nueva generación (NGS) reveló 9, 9, 7, 5, 4 y 56% del alelo mutado en leucocitos, granulocitos, linfocitos B, T, plaquetas y mucosa yugal, respectivamente, confirmando mosaicismo. El recuento plaquetario fue normal/ límite inferior, 180 (152-240) x109/L, y el tamaño plaquetario, normal, DPM 2.35 (2.3-2.4) µm. La agregación plaquetaria mostró fluctuaciones durante la evolución, incluyendo registros normales o alteración moderada con distintos agonistas. La citometría de flujo mostró leve deficiencia de gránulos densos (mepacrine), 65-75% vs control, y disminución de la glicoproteína Ia, 52% vs. control, defectos frecuentes en el DPF/LMA. Por el contrario, a diferencia de sus familiares afectados, en quienes se detectó persistencia de la expresión plaquetaria de miosina 10 mediante qPCR (10.1±3.4 veces de aumento), otro signo característico del DPF/LMA, la expresión de miosina 10 en la paciente mosaico fue baja, similar a los controles. De lo reportado en la literatura, este constituye el primer caso de mosaico en el DPF/LMA. La detección de este tipo de casos en familiares aparentemente sanos favorecería un correcto diagnóstico y adecuado consejo genético. Se ilustra la utilidad de la NGS para confirmar mosaicismo, el cual pasa frecuentemente desapercibido en la secuenciación Sanger. La caracterización exhaustiva del fenotipo plaquetario, que reveló ciertas alteraciones características del DPF/LMA, contribuyó a reforzar la sospecha del mismo. La presencia de mosaicismo en células hematopoyéticas (origen endodérmico) en el contexto de un genotipo heterocigota en mucosa yugal (origen ectodérmico) sugiere reversión genética ocurrida en durante el desarrollo posterior a la gastrulación. Solo el seguimiento permitirá establecer si el curso clínico de esta paciente será más benigno que lo esperado en el DPF/LMA, especialmente en relación con la predisposición leucémica.