SEÑALES DESREGULADAS EN TUMORES MODULAN LOS NIVELES DE EXPRESIÓN DE RAC3 FAVORECIENDO EL DESARROLLO TUMORAL

C V ALVARADO; S M MICENMACHER; P N FERNÁNDEZ LARROSA; M F RUBIO; M A RUIZ GRECCO; C E AGUIRRE; M A COSTAS

CABA, ARGENTINA

Otro; XXX REUNION ANUAL DE TRABAJOS Y ACTUALIZACIÓN POST-ASCO 2010; 2010

ASOCIACIÓN ARGENTINA DE ONCOLOGÍA CLINICA

El coactivador de receptores nucleares RAC3 se encontró en altos niveles en diversos tumores hormono-dependientes. Demostramos previamente que también es coactivador de NF-kB y podría participar en tumorigénesis hormono-independiente. En este sentido demostramos que la carcinogénesis renal podría involucrar la sobreexpresión de RAC3. Dado que la alta expresión no siempre es por amplificación génica, es importante dilucidar qué mecanismos la controlan. La rapamicina es un inmunosupresor que podría tener un rol antitumoral inhibiendo la vía proliferativa mTOR (desregulada en tumores). Por lo que es interesante estudiar que efectos tiene en la expresión de RAC3. En trabajos previos demostramos que en células de riñón embrionario humano HEK293 (cantidades limitantes de RAC3) los niveles proteicos del coactivador aumentaban 30±10% ante estímulo con la citoquina TNF-a 20ng/ml con respecto a las sin estímulo. Para demostrar la participación de la vía NF-kB, las mismas células fueron tratadas con sulfazalacina 250uM  antes del estímulo, observándose la inhibición del efecto causado por la citoquina. También se confirmó provocando una modificación genética de las células transfectándolas con un vector de expresión de NF-kB observándose un aumento significativo de RAC3 del 60±8% respecto a las transfectadas con vector vacío, mientras que en células estimuladas con TNF-a, la transfección con el vector de expresión IkBss (inhibidor de NF-kB) bloqueó totalmente su acción estimulatoria. Por otro lado células de tumor de mama T47D con altos niveles de RAC3 fueron tratadas con Rapamicina 50nM por 96hs observándose una disminución de RAC3 del 30±10% respecto a las sin tratar. Concluimos que la expresión de RAC3 es regulada positivamente por NF-kB e involucraría la vía mTOR. Con estos resultados podríamos concluir que señales involucradas en tumorigénesis aumentan los niveles de expresión de RAC3  y que sería factible el desarrollo de inhibidores farmacológicos de su expresión contribuyendo en la terapia antitumoral.