Análisis completo de Mutaciones PKD2 en una población joven de poliquistosis renal auotsómica dominante (ADPKD)

AZURMENDI, PABLO J.; BACHER, YANINA; ERLIC, ZORAN; FRAGA, ADRIANA R.; NEUMANN, HARTMUT P; MARTIN, RODOLFO S.

Mar del Plata

Congreso; LIII Reunión Anual De La Sociedad Argentina de Investigación Clínica, SAIC.; 2008

SAIC

ADPKD es debida a mutaciones en dos genes, PKD1 y PKD2, que codifican para las proteínas PC1 y PC2. De 123 variantes genéticas descriptas, 91 fueron calificadas como mutaciones, y sólo una de ellas es una substitución (1532A>T). Nuestro objetivo es realizar un análisis completo de variantes de PKD2 en una población argentina y demostrar su patogenicidad. Se estudió el gen PKD2 en 48 individuos (edad 25±1 años), provenientes de 43 familias. Se amplificaron por PCR los 15 exones y sus sitios consenso de splicing. Los productos de PCR se analizaron por dHPLC (cromatografía líquida de alta presión desnaturalizante), que discrimina entre homo y hetero-duplexs y los perfiles diferentes fueron secuenciados. Se encontraron sólo 3 casos de perfiles y secuencias aberrantes, 2436insT y 1094+1delGTAA, que ya fueron descriptas y que predicen proteínas truncadas y una sustitución de A por G en el nucleótido 1034, no descripta hasta el momento (1034A>G). Para determinar la patogenicidad de este cambio, se observó: 1) que el fenotipo de la enfermedad segregaba con el cambio 1034 A>G (aa 345 de Y a C) en la familia afectada, 2) el aminoácido Y es físico-químicamente muy diferente de C (score de Grantham de 192), 3) 345Y está conservado a lo largo de toda la escala evolutiva, y 4) el alelo 1034G no estuvo presente en 170 cromosomas de individuos sanos de nuestra población ni en 200 de la comunidad de Freiburg Im Breisgau. De acuerdo a la topología del canal PC2, el cambio descripto asienta en el loop S2, probable región sensora. Conclusión: 1034 A>G califica como mutación y es el segundo caso descripto de una sustitución causante de ADPKD. Por lo tanto, la prevalencia de PKD2 es del 8% en una población ADPKD joven de Argentina. Los datos enfatizan la necesidad de estudios de caracterización de las variantes genéticas para asignar su carácter patógeno en ADPKD y así aumentar la precisión de estudios diagnósticos y poblacionales.