Evaluación in silico de compuestos polifenólicos como posibles inhibidores de la arginina quinasa de Trypanosoma cruzi

EDWARD A. VALERA VERA; MARIANA R. MIRANDA; CHANTAL REIGADA; MELISA MARTINEZ SAYÉ; CLAUDIO A. PEREIRA

Buenos Aires

Simposio; XVII Simposio Internacional Sobre Enfermedades Desatendidas de la Fundación Mundo Sano; 2015

Fundación Mundo Sano

IntroducciónLa arginina quinasa (AK) es una enzima de gran importanciaen el equilibrio energético de Trypanosomacruzi, así como en la resistencia a distintos tipos deestrés. Por su ausencia en el hospedador mamífero, laAK es un buen blanco quimioterapéutico. Se han reportadopocos inhibidores de esta enzima, todos ellospertenecientes al grupo de los polifenoles. Por estarazón se decidió probar modelos in silico de la uniónde representantes de varios grupos de polifenoles alsitio activo de la AK.Materiales y métodosDe la base de datos de compuestos disponibles comercialmente,ZINC, se obtuvieron las estructuras 3D delos ligandos probados. A estas estructuras se les minimizóla energía en el servidor PRODRD2. La estructuracristalina de la AK de T. cruzi se obtuvo de la base dedatos de proteínas de RCSB y se completaron los residuosfaltantes con la AK de Limulus poliphemus. Usandoel programa AutoDock Tools se ensayaron los diferentesligandos, fijandose como flexibles los residuosde la AKSer63, Gly64, Ile65, Tyr68, His315, Glu225,Glu314, Cys271, que han sido reportados como importantesen la unión o catálisis de la arginina. Losgrupos con menor energía de se tomaron como formasrepresentativas de la unión de los ligandos. Se compararonlas energíaslibres de unión (∆G) mínimas decada complejo enzima-ligando usando como controlpositivo el modelado del complejo AK-arginina.Resultados y discusiónDe los ligandos probados 6 tuvieron un ∆G menor a ladel control con arginina (-8,11), de los cuales el menor∆G fue el calculado para el compuesto rutina (-13,89).La parte fenólica de la rutina se localizó en el bolsillohidrofóbico del sitio activo, mientras que el disacáridoestaría interactuando con residuos polares, resultandoen una mayor afinidad por la enzima en comparacióna los otros polifenoles probados, los cuales no estánglicosilados. Mediante esta estrategia se elegirán loscompuestos para realizar ensayos in vitro de inhibiciónde la AK recombinante y nativa, evaluando posteriormentesu acción tripanocida en cultivo.