Estudio Teórico de la relación estructura función en las hemoglobinas truncadas

MARCELO A. MARTI; L. BOECHI, P. ARROYO-MAÑEZ, A. BIDON-CHANAL, F.J. LUQE AND D.A ESTRIN.

DQIAQF e INQUIMAE, FCEN-UBA. BsAs Argentina

Workshop; 1. Tercer Workshop de Química Bioinorgánica “Transferencia electrónica y reactividad de grupos hemo y no-hemo”; 2008

DQIAQF e INQUIMAE, FCEN-UBA

La familia de las globinas ha crecido recientemente debido al descubrimiento de una nueva rama, cuyos componentes son conocidos como las hemoglobinas truncadas (TrHbs), debido a su menor tamaño. Las TrHbs se han ecnontrado en bacterias, cianobacterias, eucariotas unicelulares y plantas superiores. Muchos de los organismos que las contienen, como M. tuberculosis, M. leprae, C. jejuni, S. Aureus y B. Anthracis entre otros, son patógenos y presentan un alto riesgo para la salud humana. La función de estas proteínas, en la mayoria de los casos, permanece desconocida.     El foco de esta charla estará centado en conocer como la estructura de dichas proteínmas determina su reactividad, y por ende su función. A lo largo de la misma se mostraran  resultados obtenidos por técnicas de simulación computacional que  permiten inferir las posibles funciones que realizan las TrHbs en sus respectivos organismos. Se presentaran resultados relacionados con el estudio de las bases moleculares que determinan la unión de ligandos utilizando métodos híbridos (QM/MM). Se analizará como los entornos proximal y distal del hemo modulan la afinidad por ligandos. Utilizando una variedad de ejemplos se analizará la tendencia que relaciona las constantes cinéticas con la energía de unión del ligando. Adicionalmente se presentaran ejemplos del uso de la metodología QM/MM para el estudio de reacciones químicas hemo-dependientes relacionadas con especies reactivas de oxígeno y/o nitrógeno catalizadas por las trHbs.También se mostraran resultados que ejemplifican cómo la dinámica de la proteína afecta y determina la migración de ligandos a travez de la matriz proteica, utilizando técnicas de simualción clásica combinadas con métodos de muestreo avanzado. Estas técnicas permiten optener los perfiles de energia libre para la migración de ligandos con información sobre las barreras y los sitios de docking secundarios. Como ejemplo ilustrativo se analizarán los resultados de la HbTr N de M. tuberculosis. Los mismos sugieren que esta proteína posee un mecanismo de caminos dual para la entrada selectiva de oxígeno y Oxído Nírtrico al sitio activo. Esto le permite detoxificar eficientemente NO. Finalmente se presentarán resultados de otras Trbs y se analizarán de modo compartivo desde una perspectiva evolutiva.