El patrón de interacción de drogas dependiente de la reprogramación metabólica inducida por hipoxia tiene una correlación clínica y pronóstica en pacientes con LLC

KORNBLIHTT L; MALUSARDI C; ROJAS F; GIL FOLGAR M; MAIGUA G; BLANCO G; LOMBARDO T; MINISSALE C; CABRAL LORENZO MC

Mendoza

Congreso; XXIV Congreso Argentino de Hematología, Sociedad Argentina de Hematología; 2019

Sociedad Argentina de Hematología

EL PATRÓN DE INTERACCIÓN DE DROGASDEPENDIENTE DE LA REPROGRAMACIÓN METABÓLICA INDUCIDA POR HIPOXIA TIENE UNACORRELACIÓN CLÍNICA Y PRONÓSTICA EN PACIENTES CON LLC. (#12915)IntroducciónPara sobrevivir bajo hipoxia, las células requieren de una ampliareprogramación metabólica. Sin oxígeno, las mitocondrias no pueden producir ATPa través de la fosforilación oxidativa. Por lo tanto, transfieren la funciónbioenergética a la glucólisis y adquieren un rol anabólico suministrando a lascélulas precursores de nutrientes para su crecimiento y proliferación. Laplasticidad de las células de LLC les permite tolerar la hipoxia realizando unareprogramación metabólica. Estos cambios pueden influir en la potenciacitotóxica de los fármacos antileucémicos mediante la alteración de laapoptosis mitocondrial y de las respuestas de estrés celular. Como laresistencia a la apoptosis, la progresión de la enfermedad y la modificación delas respuestas celulares de estrés están relacionados entre sí, un perfilamplio de la potencia citotóxica e interacción de fármacos en células depacientes de LLC nos podría proporcionar un patrón distintivo de la progresiónde la enfermedad.ObjetivosEvaluar si un conjunto de mediciones de la potencia citotóxica e interacción defármacos en normoxia e hipoxia realizadas en células de pacientes con LLC,podrían conformar un patrón de la enfermedad asociada a su progresión y, por lotanto, con relevancia clínica y pronóstica.Material y métodosSe evaluaron 21 parámetros de potencia citotóxica e interacción de fármacos en9 pacientes con LLC mediante citometría de flujo, y se utilizaron algoritmos declasificación para el análisis de los datos obtenidos. Se utilizaron fármacosdirigidos a la apoptosis mitocondrial (trióxido de arsénico, ATO), o a laalteración o bloqueo de respuestas de estrés celular, incluyendo mitofagia yautofagia (vincristina, VCR), biogénesis mitocondrial (ácido valproico, VPA) yel sistema ubiquitina-proteasoma (MG132). Los pacientes se dividieron en 2 dosgrupos para poder comparar los resultados obtenidos: a) 5 pacientes (4 Binet Ay uno B) con enfermedad estable independientemente de la existencia detratamientos anteriores (NAD) y b) 4 pacientes (3 Binet B y uno C) conenfermedad activa e indicación de tratamiento (ADT), que se inició posterior alestudio.ResultadosMediante el método de conglomerados jerárquicos, los pacientes NAD conformaronun grupo homogéneo, en tanto que el grupo de pacientes ADT mostró granheterogeneidad. La mejor discriminación entre los 2 grupos se obtuvo medianteel conjunto de valores de potencias e interacción de fármacos para el nivel deefecto citotóxico 50%.Sólo las mediciones referidas a los cambios entre normoxia e hipoxia tuvieroncapacidad de discriminación entre los dos grupos de pacientes. Ninguna de lasmediciones de hipoxia o normoxia en forma aislada logró discernir los pacientesde ambos grupos ni crear una clasificación con correspondencia clínica.Obtuvimos resultados similares mediante otra estrategia de clasificación basadaen valores de similitud conocida como escalamiento multidimensional, utilizandolos mismos 21 parámetros de cada paciente. También en este caso, sólo el perfilbasado en los cambios entre hipoxia y normoxia tuvo la capacidad de discriminarentre los dos grupos.ConclusionesLa matriz de 21 parámetros asociados a los cambios de potencia e interacción defármacos entre normoxia e hipoxia, conformó una ?patrón? de las células de cadapaciente de LLC, que permitió distinguir entre los grupos NAD y ADT, y ademásmostró varios rasgos diferenciales particularmente entre los pacientes delgrupo ADT.Por lo tanto, nuestros resultados sugieren que como la capacidad discriminativade este ?patrón? depende de la reprogramación metabólica inducida por hipoxia yestá relacionada con la biología de la enfermedad y su progresión podría teneruna relevancia clínica y pronóstica.