Expresión de moléculas proinflamatorias en la mucosa uterina durante la ventana de implantación

CANELLADA, ANDREA

Buenos Aires, Argentina

Simposio; Inmunidad de Mucosas y Regulación homeostática de la inflamación; 2010

<!-- /* Style Definitions */ p.MsoNormal, li.MsoNormal, div.MsoNormal {mso-style-parent:""; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:12.0pt; font-family:"Times New Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";} @page Section1 {size:612.0pt 792.0pt; margin:70.85pt 3.0cm 70.85pt 3.0cm; mso-header-margin:36.0pt; mso-footer-margin:36.0pt; mso-paper-source:0;} div.Section1 {page:Section1;} --> La mucosa uterina (endometrio) es un tejido que responde de manera dinámica a esteroides y sufre ciclos repetidos de proliferación, diferenciación, ruptura y reparación. Su función es permitir la implantación del blastocisto y mantener la gestación. Los ciclos aseguran que el endometrio se encuentre en un estado receptivo (ventana de implantación) en aquellos días en los cuales el blastocisto se encuentra en el útero en un apropiado estado de desarrollo. Si no hay blastocisto, o la implantación falla, el endometrio degenera (menstruación) y posteriormente se regenera en preparación para la siguiente ventana de implantación. Tanto la implantación como la menstruación son reconocidos como eventos inflamatorios caracterizados por infiltración leucocitaria y aumento de la expresión de mediadores pro-inflamatorios en la mucosa. La cicloxigenasa-2 (COX-2), es una enzima de expresión inducible, que participa en la síntesis de prostanoides. Durante la ventana de implantación esta molécula se induce en el epitelio y estroma uterino, y media la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2). Este prostanoide posee un rol fundamental en el proceso de diferenciación uterina (decidualización) necesario para la implantación, e induce un aumento de permeabilidad vascular en el sitio de implantación que va a favorecer la infiltración leucocitaria.  También la inducción de expresión de citoquinas quimiotácticas, como IL-8 e IL-15, en el endometrio, favorece este infiltrado. La IL-15 es la mediadora del reclutamiento y diferenciación de linfocitos natural killer  (NK). Estas células presentan un fenotipo particular en decidua, (uNK: CD16-/CD56++), pues son no-citotóxicas, de tipo regulatorio, secretoras de citoquinas. Al ser activadas por células dendríticas, las NK liberan IFN-gama, que induce la expresión en decidua del factor de crecimiento vascular VEGF-A, promoviendo de este modo la angiogénesis en el tejido. Las células dendríticas (DC) en endometrio poseen un rol fundamental. Estas células, presentadoras de antígenos, son desencadenantes de fuertes respuestas inmunes adaptativas. En decidua, estas células pueden presentar antígenos fetales (producto de la apoptosis fisiológica de células trofoblásticas) al sistema inmune, lo que desencadenaría la pérdida del embarazo. Sin embargo, en decidua, hay una gran proporción de DC inmaduras (DC-SIGN+), y maduras, no secretoras de IL-12 y secretoras de IL-10, lo que hace que estás células induzcan un estado de tolerancia hacia los antígenos fetales que están presentando a los linfocitos T. El trofoblasto embrionario, es una célula que presenta gran plasticidad. Durante el proceso de implantación, sufre un proceso de diferenciación que involucra un cambio en el perfil de expresión de moléculas de adhesión (principalmente integrinas), y así adquiere un fenotipo invasivo de la mucosa. Por otro lado, para que esta invasión ocurra, es necesaria la activación de metaloproteasas, que degraden la matriz extracelular. La liberación de chemoquinas por la mucosa uterina también favorece la migración e invasión trofoblástica. Todos estos eventos son desencadenados en primer término, por señales de calcio activadas por la acción de estrógenos y progesterona ováricos, y posteriormente, por señales enviadas por el blastocisto que se está implantando en la mucosa. Estos procesos pro-inflamatorios están finamente regulados. Una desregulación de la expresión de IL-8, promoverá una invasión de polimorfonucleares neutrófilos, que sería perjudicial para el mantenimiento de la gestación. Lo mismo ocurre con una desregulación de COX-2 y de la síntesis de prostanoides, que son inductores de apoptosis celular. Una falla en la regulación de la activación de metaloproteasas (a través de sus inhibidores tisulares: TIMPS), promoverá la destrucción del tejido y la pérdida del embarazo. Procesos infecciosos durante la gestación pueden promover la activación del sistema inmune (activación de DCs productoras de IL-12) y  ruptura del estado de tolerancía materno-fetal. Un exceso de producción de IFN-gamma por parte de NKs, puede promover una elevación de la producción de TNF-alfa e IL-1 beta por macrófagos, e inducir apoptosis vascular y pérdida del embarazo. A modo de conclusión, es interesante remarcar que la infiltración leucocitaria de la mucosa, necesaria para una adecuada implantación e inducción de tolerancia materno-fetal, puede ser desencadenante, en caso de una falla en los mecanismos regulatorios, de algunas patologías obstétricas, en las que participa el sistema inmune materno.