IDEHU   05542
INSTITUTO DE ESTUDIOS DE LA INMUNIDAD HUMORAL PROF. RICARDO A. MARGNI
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
EL ÁCIDO VALPROICO Y LA VINCRISTINA SENSIBILIZAN LAS CÉLULAS DE LA LLC AL ARSÉNICO COMBINADO CON UN INHIBIDOR DEL PROTEASOMA POR INHIBICIÓN DE LA MITOFAGIA
Autor/es:
KORNBLIHTT L; LOMBARDO T; ALVAREZ E; BLANCO G
Reunión:
Congreso; XXII Congreso Argentino de Hematología, Sociedad Argentina de Hematología; 2015
Resumen:
IntroducciónLas células patológicas de leucemia linfática crónica (LLC) se caracterizan por una sobrevida anormalmente prolongada. La falta de muerte fisiológica podría radicar en la disfunción mitocondrial, ya que en estas organelas se inicia la apoptosis intrínseca. Los fármacos antineoplásicos con blanco molecular en las mitocondrias se denominan "mitocan" (mito: mitocondrias, can: cáncer) y se caracterizan por permeabilizar la membrana externa mitocondrial e iniciar la apoptosis intrínseca. Uno ejemplo es el trióxido de arsénico (ATO) que se utiliza en leucemia promielocítica, pero en otras leucemias y linfomas como única droga se presenta resistencia. Sin embargo, las combinaciones con otros fármacos dirigidos a blancos moleculares pueden revertir esa resistencia. Estudios recientes demuestran que el ácido valproico (VPA), inhibidor de histona deacetilasa utilizado en terapias combinadas y con varios estudios clínicos en fase II, induce recambio mitocondrial mediante mecanismos moleculares de eliminación (mitofagia) y síntesis (biogénesis mitocondrial). A veces requiere la colaboración de los proteasomas, pues éstos permiten a las células evadir el efecto de los fármacos "mitocan" como el ATO. La mitofagia activa en células neoplásicas suele formar agregados mitocondriales perinucleares. Esta distribución requiere de microtúbulos que puede bloquearse con vincristina (VCR). Esto define un nuevo blanco molecular para la sensibilización a los "mitocan" en células que presentan resistencia por mitofagia.ObjetivoEvaluar el efecto citotóxico de ATO y del inhibidor de proteasoma en células de LLC y la posible sensibilización con bajas dosis de VPA y VCR.MétodoMononucleares de sangre periférica de pacientes con LLC (GB >20.000 /µl y linfocitos > 80%) separados por gradiente de ficol se cultivaron 72hs en presencia de ATO, MG132 (inhibidor de proteasoma), VPA (dosis única 3mM) y VCR (dosis única 1 µM) en forma individual y combinada. La citotoxicidad se evaluó por citometría de flujo luego de teñir con ioduro de propidio y fluoresceína diacetato. La dosis con efecto citotóxico 50% (EC50) para las 4 drogas se determinó por regresión log-lineal utilizando la ecuación de efecto medio.El efecto combinado de ATO y MG132 (MG) ± VPA y VCR, se evaluó mediante el índice de combinación (IC) según método de Chou Talalay (IC>1 antagonismo, IC