IDEHU   05542
INSTITUTO DE ESTUDIOS DE LA INMUNIDAD HUMORAL PROF. RICARDO A. MARGNI
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
El inhibidor de histonas desacetilasa, ácido valproico, incrementa la expresión de BNIP3 en las células raji pero no logra revertir la resistencia a la combinatoria MG132 con trióxido de arsénico
Autor/es:
CAVALIERE V; LOMBARDO T; COSTANTINO S; PAPADEMETRIO D; ÁLVAREZ E; BLANCO G.
Lugar:
Mar del Plata, Buenos Aires
Reunión:
Otro; LVIII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Fisiología; XLV Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología; 2013
Resumen:
BNIP3
es una proteína de la familia Bcl-2 con un rol crítico en el balance
muerte/sobrevida celular y en la resistencia a drogas citotóxicas. Su
silenciamiento epigenético constituye un marcador tumoral, siendo en parte
responsable de fallas en la quimioterapia. Previamente observamos que la línea
U937 (leucemia promonocítica) expresa BNIP3 y no así la línea Raji (linfoma de
Burkitt) y demostramos que la combinatoria MG132+ATO es sinérgica en U937 y
antagónica en la línea Raji. El objetivo de este trabajo fue evaluar los niveles
de expresión de ARNm para BNIP3 en células U937 y Raji con y sin tratamiento
con la droga epigenética ácido valproico (AVP) y determinar además su
influencia sobre el antagonismo MG132+ATO en Raji. La expresión de ARNm de
BNIP3 se determinó por RT-PCR semicuantitativa y la de la proteína por western
blot. El efecto citotóxico por citometría de flujo y el coeficiente de
interacción (CI) por el método de Chou-Talalay. El AVP incrementó los niveles
de ARNm (1,5 en Raji y 1,9 en U937 vs
basal) y de
proteína en ambas líneas. En U937 se observó que la expresión basal de ARNm
aumentó por tratamiento con MG132 (1,8-2,3 vs basal, para 0,5-1,5 uM) pero no
en Raji. Resultados similares se obtuvieron al evaluar la expresión de la
proteína. La combinatoria subcitotóxica AVP (3 mM) con MG132 (0,5-1,5 uM)
moduló los niveles de ARNm en Raji de manera dosis dependiente (1,3-1,9 vs basal). Más aún, el antagonismo MG132+ATO se incrementó en presencia de AVP
3 mM (CI>1,5 vs CI>0,25, rango: EC50 a
EC90) en la línea Raji. En conclusión, el AVP desilenciaría a BNIP3 en Raji
permitiendo un incremento de su expresión post tratamiento con MG132 de manera
dosis dependiente. Esto se asemejaría a la situación basal de U937 donde la
combinatoria MG132+ATO es sinérgica. Sin embargo, MG132+ATO con AVP aumentó el
antagonismo en Raji, sugiriendo que la expresión diferencial de BNIP3 no
bastaría para explicar el efecto antagónico de MG132+ATO en las células Raji