IDEHU   05542
INSTITUTO DE ESTUDIOS DE LA INMUNIDAD HUMORAL PROF. RICARDO A. MARGNI
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Activación de la vía de sobrevida PI3K/Akt y su modulación en células resistentes a vincristina (VCR) y a doxorubicina (DOX) derivadas de un linfoma T-murino
Autor/es:
GARCÍA MARIANA; CORDO RUSSO ROSALÍA; ALANIZ LAURA; ALVAREZ ELIDA; HAJOS SILVIA E
Lugar:
Mar del Plata
Reunión:
Congreso; LI Reunión Científica Anual de SAIC- LIV de SAI; 2006
Institución organizadora:
SAI-SAIC
Resumen:
La resistencia a multidrogas (MDR) se caracteriza por falta de respuesta al tratamiento quimioterápico, siendo alguna de las causas la sobre-expresión de bombas de eflujo de drogas como la Pgp y la inhibición de la apoptosis. La activación de PI3K por diferentes estímulos lleva a la fosforilación de Akt (pAkt) que a su vez fosforila diferentes proteínas involucradas en la sobrevida e inhibición de la apoptosis. El objetivo de este trabajo fue analizar la vía de señalización de PI3K/Akt en relación con MDR. Se utilizaron líneas celulares resistentes a VCR (LBR-V) y a DOX (LBR-D), ambas Pgp+ y sensible (LBR-) obtenidas previamente en nuestro laboratorio. Se evaluó pAkt por western blot encontrándose mayores niveles en las líneas resistentes que en la sensible. Utilizando inhibidores de esta vía, 0.5 mM wortmanina (W) y 10 mM LY294002 (LY), se analizó la apoptosis mediante microscopía de fluorescencia y AnnexinV observándose mayor apoptosis en LBR-D (17.6%±9.5% y 25.1%±7.4%) y LBR-V (17.4%±4.8% y 13%±5.7%) que en LBR- (3.8%±3.4% y 4%±1.8%) con W y LY respectivamente (P<0.01). Estos inhibidores disminuyeron la expresión de survivina, proteína que inhibe la apoptosis y de IkB, el inhibidor de NFkB, en las tres líneas celulares. VCR aumentó la expresión de pAkt y survivina; el co-tratamiento de LY y VCR incrementó la apoptosis en relación a VCR sola en LBR- (46.5%±11.7% vs 26.9%±4.9%)(P<0.05), y que LY solo en LBR-D (64.8%±6.8% vs 25.1%±7.4%)(P<0.001) y en LBR-V (40.3%±3.4% vs 13%±5.7%)(P<0.001), mientras que DOX no tuvo efecto sinérgico con LY en ninguna de las líneas. Además W y LY inhibieron el eflujo de drogas de la Pgp. Se concluye que la vía de PI3K/Akt se encuentra más activa en las líneas resistentes y que la activación de Akt induce la expresión de survivina e inhibe NFkB. El quimioterápico VCR aumenta la actividad de esta vía y W y LY sinergizan el efecto apoptótico por inhibición de Akt y modulan el eflujo de drogas de la Pgp.