Acción de los inhibidores de ERK sobre la sobrevida de células derivadas de un linfoma murino.

PAPADEMETRIO DANIELA; GRECZANIK SOFÍA; CAVALIERE VICTORIA; HAJOS SILVIA; ALVAREZ ELIDA

Mar del Plata

Congreso; LI Reunión Científica Anual de SAIC- LIV de SAI; 2006

SAIC-SAI

Un 30% de los tumores humanos presentan activación constitutiva de la vía Raf/MEK/ERK, conduciendo a un aumento de la proliferación y suprimiendo la diferenciación celular. Estudios previos demostraron que el modelo LB, un linfoma T murino, presenta activación constitutiva de NFkB. El objetivo del trabajo fue evaluar en el modelo LB la sobreexpresión de la vía de las MAPK como evento asociado a la proliferación celular y analizar la existencia de un cross-talk con la vía NFkB. Para ello se emplearon inhibidores específicos de MEK1/2, UO126 y PD98059, y Bay11-7082 como inhibidor de la vía NFkB. Se comprobó, por western blot, una activación constitutiva de ERK1/2 que fue modulada por los inhibidores de MEK. El tratamiento de las células LB con UO (2.5-40µÄM) o PD (10-40µÄM) produce una inhibición del crecimiento dosis dependiente en los tiempos evaluados, alcanzándose un valor máximo a las 48hs (99±0)% para UO y (62±2)% para PD, por incorporación de ³H-T (p< 0.001). Los valores de apoptosis neta a las 48hs, evaluados por coloración con naranja de acridina y bromuro de etidio, fueron de (18±4)% y (41±3)% para UO 5 y 10µ–M respectivamente (p< 0.001) y de (11±1)% (p< 0.001)y (9±2)% (p< 0.01) para PD 10 y 20µÿM. El co-tratamiento con UO+Bay 2.5µÿM a 48hs mostró un aumento del 62.5% (39±4)% para UO 5µ7M y del 225% (78±2)% para UO 10µ7M (p< 0.001) respecto al valor de Bay (24±2)%. PD+Bay no produjo efectos significativamente diferentes. El efecto proapoptótico se analizó sobre la expresión de Bcl-2 y survivina. UO produjo un aumento de 1.7 veces de survivina y un leve aumento de Bcl-2 a las 24hs. En cambio, PD disminuyó un 40% la expresión de Survivina a las 24hs y un 40% de Bcl-2 a las 72hs. Concluimos que el modelo LB presenta una activación constitutiva de ERK siendo sensible a los inhibidores de la vía de las MAPK. Sin embargo, las evidencias experimentales obtenidas hasta el presente no permiten suponer la existencia de un cross-talk con la vía NFkB.