El ácido hialurónico impide la inducción de senescencia y favorece la resistencia a MDR en líneas celualres de leucemia mieloide cronica.

LOMPARDIA S; PAPADEMETRIO D; MASCARÓ M; DIAZ M; PIBUEL M; ALVAREZ E.; HAJOS S

Los Cocos Cordoba

Congreso; LXI Reunión Anual de la SAI; 2013

SAI

El ácido hialurónico (AH), componente de la matriz extracelular, cumple diversas funciones fisiológicas. En tumores sólidos se ha descripto que su aumento dispara señales proliferativas a través de CD44 y RHAMM. Poco se sabe de su rol en procesos oncohematológicos. Previamente hemos reportado que las líneas celulares leucémicas humanas K562 y Kv562 (sensibles y resistentes a Vincristina (VCR) respectivamente) secretan AH e interaccionan con AH. El tratamiento con AH estimula su proliferación (en K562 a través de CD44 y la activación de PI3K y MEK, mientras que en Kv562 mediante RHAMM y PI3K). Además reportamos que 4-metilumbeliferona (4MU) (inhibidor de la síntesis de AH) disminuye la proliferación de ambas líneas celulares, efecto revertido por AH. El objetivo de este trabajo fue evaluar la implicancia del AH sintetizado por las células K562 y Kv562 sobre la inducción de senescencia y la resistencia a multidrogas (MDR). Por microcopia y CF se observó que 4MU (500 y 100 µM) incrementó el número de células positivas para β-galactosidasa asociada a senescencia (SA-β-gal) (p≤0,01), arrestó el ciclo celular en G2/M (p≤0,001) e indujo la presencia de foci de heterocromatina asociada a senescencia (SAHF) en ambas líneas celulares. Por incorporación de 3H-T se observó que 4MU sensibilizó a las células Kv562 a la acción de VCR (p≤0.05). Por CF se evaluó la funcionalidad de Pgp observándose que 4MU inhibió la extrusión de Doxorrubicina (p≤0,001). Además el co-tratamiento 4MU+VCR incrementó el número de células SA-β-gal positivas (p≤0,01), arrestó el ciclo celular en G2/M (p≤0,001) e indujo la presencia de SAHF respecto de cada tratamiento por separado. La co-incubación de 4MU o 4MU+VCR con AH revirtió todos los efectos citados restableciendo las condiciones basales. Se concluye que 4MU induce senescencia en ambas líneas celulares y sensibiliza la línea resistente a la acción de VCR. Los resultados sugieren que el AH sintetizado por las células impediría la inducción senescencia y favorecería la MDR.