Efecto citotóxico sinérgico del arsénico con el inhibidor del proteasoma MG132 sobre células de leucemia promonocítica.

LOMBARDO T., CAVALIERE V., COSTANTINO S., KORNBLIHTT L., ALVAREZ E., BLANCO G.

Mar del Plata, Buenos Aires

Congreso; XX Congreso Argentino de Hematología, IV Congreso de la División Inter-Americana de la International Society of Hematology, VI Congreso del Grupo Rioplatense de Citometría de Flujo, VI Congreso de Enfermería Hematológica.; 2011

El trióxido de arsénico y el inhibidor de proteasoma Bortezomib son dos fármacos utilizados individualmente con eficacia en el tratamiento de la leucemia promielocítica y en el mieloma múltiple, respectivamente. Estas drogas carecen de eficacia individual en otras leucemias, por la toxicidad asociada para lograr un efecto antineoplásico adecuado, aunque el uso combinado podría revertir la resistencia. Objetivo: evaluar el efecto del arsenito de sodio (AsNaO2), el inhibidor de proteasoma MG132 y el ácido cafein ?phenil- etil-éster (CAPE) sobre la inhibición de la proliferación celular y la inducción de muerte en células de línea U937 (leucemia promonocítica) y Raji (linfoma de Burkitt). Material y método: las células se expusieron a las drogas (un rango de 7 dosis) en cultivo in vitro de 72hs por triplicado. La inhibición del crecimiento se determinó por el método de incorporación de timidina tritiada. La citotoxicidad se cuantificó por citometría de flujo (marcación con ioduro de propidio y diacetato de fluoresceína). La inhibición media de crecimiento (IC50) y el efecto citotóxico medio (EC50) se obtuvieron por regresión sobre las gráficas dosis-efecto logaritmizadas. Para la interacción entre drogas, se calculó el coeficiente de interacción (CI) siendo el efecto aditivo si CI=1, sinérgico si CI<1 y antagónico si CI>1 (método de Chou Talalay). Resultados:   Inhibición media de crecimiento-IC50 Citotoxicidad-EC50   AsNaO2          MG132  CAPE AsNaO2          MG132  CAPE U937              4.0 uM       0.15 uM      70 uM  7.37 uM     2.13  uM        247 uM  Raji   2.2 uM       0.12 uM      24 uM  10.0 uM       0.70 uM       10.0 uM          Coeficiente de interacción para inhibición de crecimiento Coeficiente de interacción para el efecto citotóxico   AsNaO2+MG132 AsNaO2+CAPE AsNaO2+MG132 AsNaO2+CAPE U937            >1 >1 <1 >1 Raji >1 >1 >1 >1   El sinergismo (AsNaO2+MG132 <1) se observó para todo el rango de dosis (efecto EC1-EC99), es decir, con un efecto desde 1% hasta 100% de muerte. Conclusiones: el sinergismo entre AsNaO2 y MG132 permite inducir un efecto citotóxico sobre células U937 con dosis de arsénico similares a las utilizadas en el tratamiento de pacientes con leucemia promielocítica.