De la genética molecular a la terapéutica personalizada

TAVERNA MJ

Mar del Plata

Congreso; XVII Congreso Nacional de Diabetes; 2010

Sociedad Argentina de Diabetes

La farmacogenética se ocupa del desarrollo de estrategias terapéuticas eficientes basadas en el conocimiento del genotipo individual de cada paciente. Permite predecir en un paciente, de acuerdo a un genotipo específico, tanto la eficacia como los efectos adversos de un agente terapéutico dado, erigiéndose en un pilar central de la medicina personalizada. Grandes avances han permitido el nacimiento reciente de la farmacogenética en la Diabetología, específicamente en el campo de las diabetes monogénicas (v.g. MODY), en las cuales el conocimiento de su base genética permite importantes beneficios asistenciales incluidos confirmación diagnóstica, elección terapéutica, predicción pronóstica y detección precoz en familiares de primer grado. En las diabetes poligénicas (v.g. diabetes tipo 2, DM2), altamente prevalentes y heterogéneas, aún no es posible emplear la información genética para diseñar estrategias terapéuticas eficientes, debido a su carácter poligénico y multifactorial, y a que se desconoce en profundidad el impacto y naturaleza de las interacciones tanto entre factores genéticos y no genéticos como intergénicas. Indicios preliminares sugieren de manera unívoca que la farmacogenética se traducirá en el futuro en una herramienta de utilidad para el tratamiento personalizado de la DM2: 1) numerosos genes confirmados para DM2 intervienen en vías en las que actúan agentes para el tratamiento de DM2, siendo su ejemplo paradigmático el factor de transcripción TCF7L2, principal gen de la DM2, que actúa en la vía de las incretinas, 2) se han identificado numerosos genes que regulan la farmacocinética tanto de insulinosensibilizantes (v.g. metformina y transportadores de cationes como OCT1) como de insulinosecretores (v.g. sulfonilureas y genes del citotromo P450 como CYP2C9) y 3) múltiples estudios han detectado asociaciones entre genotipos (v.g. polimorfismo E23K de KCNJ11) y respuesta terapéutica a antidiabéticos orales (v.g. sulfonilureas), aunque de manera preliminar no conclusiva. Este horizonte promisorio se ha expandido con la reciente irrupción del concepto de epigenoma como puente molecular para las interacciones entre factores genéticos y ambientales de la DM2. El epigenoma regula la expresión génica a partir de procesos en parte heredables como la metilación del ADN, las modificaciones de las histonas y los micro ARNs. Se ha acuñado el término de farmacoepigenética para referirse al novedoso estudio de la respuesta terapéutica de acuerdo al perfil epigenético, a través del cual se han detectado, por ejemplo, de manera preliminar, asociaciones entre patrones de metilación en genes específicos y la eficacia de dietas hipocalóricas que podrían impactar en el tratamiento futuro de la DM2.