El transportador de zinc: repercusiones de su polimorfismo en la diabetes tipo 2, y en las variantes tipo 1/LADA

FIGUEREDO CP, POSKUS E

Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes

Ascune Hnos.

Lugar: Buenos Aires; Año: 2011 vol. 45 p. 108 - 117

0325-5247

La diabetes autoinmune resulta de una pérdida progresiva de células del islote pancreático, en donde los linfocitos T adquieren fundamental protagonismo. Es una enfermedad tejido-específica, en la cual la autoinmunidad se limita a una serie de moléculas expresadas en las células β pancreáticas. El principal autoantígeno descubierto en los últimos diez años es el transportador de zinc 8 (ZnT8). Es una proteína de 369 aminoácidos codificada por el gen SLC30A8 localizado en el cromosoma 8 en la posición q24.11. Su principal función es la de transportar zinc desde el citoplasma de la célula beta al interior del gránulo de secreción. La ausencia experimentalmente provocada del ZnT8 en ratones knock out, produce disminución de las concentraciones del catión en la célula β, generando gránulos de almacenamiento atípicos, vacíos e inmaduros y un aumento de la relación plasmática proinsulina/insulina. En efecto, el ZnT8 es la principal herramienta con la que cuenta la célula β pancreática para proveer el zinc destinado al procesamiento, maduración y almacenamiento de la insulina, presentando en  consecuencia, un  rol activo en la regulación de la homeostasis de la glucosa. El ZnT8 ha sido recientemente identificado como uno de los principales blancos de la autoinmunidad humoral en la diabetes tipo 1. Los anticuerpos anti-ZnT8 (ZnT8A), constituyen un marcador adicional de diabetes autoinmune, que complementa a los descubiertos previamente: IAA (anticuerpos anti-insulina), GADA (anticuerpos anti-ácido glutámico decarboxilasa) e IA-2A (anticuerpos anti-tirosina fosfatasa IA-2A). El número y los niveles circulantes de dichos autoanticuerpos, constituyen importantes elementos para el diagnóstico, el pronóstico y la evolución de la enfermedad. Estudios del genoma humano han localizado una variación en el gen SLC30A8. La misma consiste en un polimorfismo común de nucleótido único (SNPs) de tipo no sinonímico (denominado rs13266634) ubicado en la posición 325 del ZnT8, que determina la presencia de arginina o triptófano en dicha localización. Con respecto a la relación del ZnT8 con la diabetes tipo 2, estudios recientes han demostrado la asociación del polimorfismo no sinonímico R325, con el riesgo de desarrollar la enfermedad. El mecanismo exacto de esta susceptibilidad, todavía se desconoce, pero se estableció una hipótesis en la que el alelo de riesgo produciría un defecto en la función del ZnT8, que generaría un disbalance de zinc intracelular, con consecuentes alteraciones en la maduración y la secreción de la insulina. La visión actual del tema es que el ZnT8 presenta un rol dual en diabetes: el locus SLC30A8 confiere susceptibilidad para desarrollar diabetes tipo 2, jugando además un  rol adicional en la especificidad de la respuesta inmune humoral de la diabetes tipo 1. Es el primer hallazgo de un mecanismo patogénico común que relaciona a los dos tipos principales de diabetes.