Sex differences in the developmental programming of cardiovascular and metabolic diseases induced by zinc deficiency during fetal and postnatal life in rats

TOMAT ANALIA LORENA

Códoba

Workshop; ¨The neurohumoral control of body fluid and cardiovascular homeostasis in males and females - vive la difference!; 2019

Instituto Ferreyra, Friuli 2434, CP 5016, Córdoba Capital, Argentina; University of Bristol, Faculty of Medicine, Bristol, United Kingdom

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte tanto en hombres como en mujeres, pero existen diferencias significativas en la incidencia, etiología y resultados de la enfermedad entre los géneros. Si bien la conciencia de la importancia de las diferencias sexuales en las enfermedades cardiovasculares ha aumentado últimamente, gran parte de lo que sabemos sobre la regulación cardiovascular derivan de estudios realizados en hombres, y las observaciones obtenidas no se aplican necesariamente a las mujeres. Además, el impacto de características fisiológicas femeninas únicas a lo largo de un mes o de toda la vida (ciclo estral, embarazo, lactancia, menopausia) en la salud cardiovascular no han sido aun completamente comprendidas debido a su complejidad.Por ejemplo, la hipertensión es menos frecuente en mujeres jóvenes en comparación con hombres jóvenes, pero las mujeres menopáusicas tienen mayor riesgo de hipertensión en comparación con los hombres de edad similar. A pesar de estos riesgos, las mujeres no reciben consistentemente tratamientos de primera línea para estas primeras etapas de riesgo de hipertensión, y la mayor morbilidad durante la menopausia refleja esta negligencia.Pero, ¿por qué los hombres y las mujeres son diferentes? Durante mucho tiempo, se asumió que las diferencias entre hombres y mujeres son completamente determinadas por la acción de las hormonas gonadales. En la mayoría de los casos, los estudios experimentales indicaban que las hembras XX desarrollaban un fenotipo masculino cuando eran tratadas con testosterona mientras que los machos XY mostraban un fenotipo femenino cuando los efectos de la testosterona eran bloqueados Sin embargo, a finales de los 80, se demostró que algunos fenotipos dimórficos aparecían antes de la diferenciación gonadal y, por lo tanto, no podían ser explicados como el resultado único de las acciones de las hormonas sexuales. Ademas de esto se reconoció que el complemento cromosomico sexual es en si mismo de gran importancia. Algunos genes X e Y actúan de una manera específica según el sexo sobre las gónadas y otros tejidos causando diferencias sexuales en las células XX y XY. Por lo tanto las vías genéticas y / o hormonales podrían, actuar independientemente o interactuar (sinergísticamente / antagónicamente) y de este modo modular el desarrollo dimórfico sexual.Los sistemas renina angiotensina (SRA) y vasopresinérgico están involucrados en el control de la presión sanguínea arterial y del balance hidroelectrolítico, con claras diferencias según el sexo en los parámetros cardiovasculares. Los hallazgos clínicos y básicos demuestran importantes diferencias sexuales en la forma en que los hombres y las mujeres responden a la estimulación y la inhibición del SRA bajo circunstancias fisiológicas y patofisiológicas.Aunque los efectos activacionales de las hormonas sexuales se sabe que interactúan directamente con SRA, la contribución potencial de los efectos hormonales organizacionales y del complemento cromosómico sexual, en las diferencias fisiológicas de acuerdo al sexo de la regulación del SRA y del vasopresinergico permanece indefinida. Es por lo tanto factible especular que los genes que residen en los cromosomas sexuales pueden servir como reguladores del fenotipo dimórfico sexual cardiovascular. Por lo tanto, evaluaremos si las diferencias genéticas y transcriptomicas relacionadas al sexo pueden modular diferencialmente las respuestas cardiovasculares sexualmente dimórficas.La fuerza impulsora detrás de esta propuesta es la necesidad de explotar rápidamente la información genómica a fin de obtener comprensión fisiológica. Con la secuenciación de los genomas de rata, ratón y humano, ahora sabemos que los mamíferos tienen aproximadamente 20,000 genes, la mayoría de los cuales son nuevos para la ciencia. Estos datos plantean dos preguntas, en primer lugar, dónde y cuándo estos genes son expresados, y en segundo lugar, ¿qué hacen estos genes? La disponibilidad de la información del genoma en paralelo con el desarrollo de tecnologías transcriptómicas han proporcionado los medios para responder a la primera pregunta. Para abordar la segunda pregunta mucho más difícil se requiere la transferencia de estos genes en modelos animales, seguido de un robusto análisis fisiológico.El grupo de científicos invitados al presente Simposio, en particular el grupo liderado por el Dr. David Murphy del Reino Unido han estado a la vanguardia de la investigación genómica. De hecho, el Dr. Murphy ha estado a la vanguardia de los estudios transcriptómicos en los centros de control neurohumoral del cerebro. En estos estudios el grupo del Dr. Murphy ha utilizado microarrays y RNAseq para compilar catálogos de transcriptome que representan descripciones completas del ARN que se expresa en poblaciones de los núcleos hipotalámicos y del tronco cerebral que controlan el sistema cardiovascular. Además, han identificado los transcriptos que están regulados por el aumento o por la disminución de estímulos claves en el control cardiovascular así como también en modelos de hipertensión.Esta información es una herramienta sumamente importante para los fisiólogos y médicos que trabajan en diferentes áreas del control neuro-humoral de la homeostasis cardiovascular.Estas herramientas acopladas a la tecnología viral para la manipulación de genes in vivo y en diferentes modelos animales permitirían avanzar desde el conocimiento otorgado por la tecnología del transcriptoma a la novel compresión del rol de estos genes en la fisiología de un organismo.En suma, hay una urgente necesidad de construir una efectiva colaboración internacional para aprovechar al máximo y desarrollar esta área de investigación. Proponemos hacer esto trayendo un grupo internacional de científicos expertos en el área genomica que dará a los fisiólogos un directo acceso a datos genómicos y técnicas transgénicas, mientras que los genetistas moleculares pueden abordar el estudio de la fisiología de los sistemas. En nuestra opinión este tipo de colaboración, a través de disciplinas y fronteras, es la clave que desbloqueará los secretos biológicos del genoma. Solo compartiendo ideas, datos,recursos y personas podemos desarrollar la necesaria experiencia multidisciplinar.Abordajes y enfoques multidisciplinarios que determinarán la relevancia funcional de los genes en la fisiología de los sistemas. En este sentido, la interacción de científicos ingleses, canadienses, americanos y sudamericanos, que manejan competencias distintas (desde la genómica y la proteómica hasta las tecnologías transgénicas y el organismo completo), pero interesados en la clínica de la hipertensión redundara en un gran beneficio mutuo.El desarrollo de este Simposio interdisciplinario ayudara a:? facilitar la colaboración global multidisciplinaria entre fisiólogos y genetistas moleculares.? unir líneas de investigación previamente autónomas, que permitan compartir infraestructura asi como un abordaje interdisciplinario de ideas y percepciones.? Incrementar la comunicación y la coordinación.? Desarrollar enfoques experimentales generalizados que integren las técnicas yconceptos de genética molecular y fisiología, y permiten la prueba rápida de hipótesisSugerido por información genómica en el contexto de una mejor comprensión de las diferencias sexuales en la regulación cardiovascular e hidromineral en salud y enfermedad.Así, los objetivos del taller son:? Fortalecer las interacciones académicas entre los fisiólogos latinoamericanos y del extranjero que conducen al desarrollo de proyectos de investigación, solicitudes de becas, intercambios de personal y supervisión de estudiantes.? Ayudar a capacitar a estudiantes graduados y becarios postdoctorales en noveles enfoques moleculares, ampliando su exposición a la investigación biomédica competitiva.? Exponer a los estudiantes y becarios postdoctorales a técnicas modernas practicadas porfisiólogos en Brasil, Europa, Canadá y América del Norte y abrir asi la posibilidad de formación posdoctoral en dichos laboratorios.? Proporcionar un marco para el establecimiento de estudios colaborativos entre los laboratorios participantes del Simposio, profesores y jóvenes estudiantes.Los resultados / beneficios primarios son:? Informar a los asistentes sobre los enfoques moleculares y celulares con los cuales identificar los principios fisiológicos subyacentes y establecer la relevancia de aquellos mecanismos integradores? Establecer vínculos de colaboración entre los laboratorios de Europa, Canadá, América del Norte y América del Sur?Promover los programas de intercambio, oportunidades postdoctorales y experiencias sabáticas de la facultad.