ESTUDIO DE LA INTERACCION MEDIANTE DOCKING Y MECÁNICA MOLECULAR DE QUINOXALINAS 3/4 SUSTITUIDAS SOBRE LA CRUZAÍNA

JUAN JOSÉ CASULLO; ALBERTINA MOGLIONI; EMIR SALAS SARDUY; EMILIO MALCHIODI; LUCAS FABIAN; DARÍO ESTRIN; MARISA FERNÁNDEZ

Congreso; XXI Simposio Nacional de Química Orgánica; 2017

El mal de Chagas, enfermedad endémica producida por el Trypanosoma cruzi (TC), actualmente afecta a más 10 millones de personas. Su terapia se basa en el empleo de fármacos con efectos adversos considerables que dan cuenta de la necesidad de nuevos agentes terapéuticos. La cruzipaína, una cistein-proteasa fundamental en el ciclo de vida del TC y cuya forma recombinante es la cruzaína (CR), comúnmente es utilizada como modelo para el desarrollo de fármacos antichagásicos. Estudios de dinámica molecular (DM) han identificado un sitio accesorio (SA) al sitio catalítico de la CR, como posible candidato a explorarse por métodos de docking y DM en la identificación de nuevos inhibidores. Este SA se evidencia a través de una DM efectuada sobre una estructura cristalográfica (PDB:1ME4) en la que se controla la distancia entre los aminoácidos LEU67-GLU205 y ASN69-GLU112 de forma tal que dejen el espacio suficiente para que el mismo pueda ser estudiado.1 A partir de ello se ha llevado a cabo un protocolo de docking con posterior refinamiento por DM que permitió estimar por el método MM-PBSA el dG de unión de quinoxalinas (QNX) 3 ó 4 sustituidas (ligandos) sobre este SA.Cuando se realizaron los ensayos biológicos sobre la CR, sorprendentemente se observó que estos compuestos aumentan la actividad de CR, tal vez debido a que la interacción de los mismos sobre el SA favorezca su ?turnover?. Para confirmar la interacción QNX-CR y corroborar el sitio de unión estimado por medio de estudios teóricos, se realizaron ensayos de afinidad empleando el fenómeno de resonancia de plasmones de superficie (Biacore).