Nuevas Tiosemicarbazonas derivadas de 1-indanonas con actividad antiviral frente al Virus de la Diarrea Viral Bovina

M. FABIANI; E.F. CASTRO; M.C. SORAIRES SANTACRUZ; , L. M. FINKIELSZTEIN; L. V. CAVALLARO

Congreso; XI Congreso Argentino de Virología y II Congreso Latinoamericano de Virología; 2015

El Virus de la Diarrea Viral Bovina (BVDV) es el prototipo del género Pestivirus. Las infecciones por BVDV se distribuyen globalmente y causan serios problemas en la industria ganadera. La tiosemicarbazona (TSC) de la 5,6-dimetoxi-1-indanona (compuesto líder) fue identificado como un potente inhibidor no nucleosídico de la RNA polimerasa de BVDV.Con el objetivo de encontrar derivados de mayor potencia, se sintetizaron trece nuevas TSCs: nueve TSCs N4-sustituídas con grupos fenilo (N4-TSCs), de las cuales tres derivan de la 1-indanona y seis de la 5,6-dimetoxi-1-indanona; y cuatro TSCs con distintos sustituyentes sobre el anillo aromático del núcleo indánico.El propósito de este trabajo fue evaluar la actividad antiviral in vitro frente a BVDV de estos nuevos derivados, y analizar en forma preliminar su relación estructura-actividad (REA). Los compuestos más activos, además, fueron evaluados frente a mutantes de BVDV resistentes al compuesto líder (BVDV-TSCr).La citotoxicidad de los compuestos fue medida por el método de MTS/PMS y la actividad antiviral contra BVDV-1 (NADL) fue evaluada por el método de reducción de UFP en células MDBK. Se determinó la concentración citotóxica 50% (CC50) y la concentración efectiva 50% (CE50) a partir de las respectivas curvas dosis-respuesta.De las N4-TSCs, sólo las derivadas de la 5,6-dimetoxi-1-indanona resultaron activos. Esto confirma la importancia de los grupos metoxilo en las posiciones 5 y 6 para la actividad anti-BVDV. Se observó, además, que la naturaleza de los sustituyentes en la posición 4 sobre el grupo fenilo en N4 incide sobre la actividad de los derivados: aquellos con sustituyentes atractores de electrones resultaron los más activos. Entre ellos, el derivado con un grupo nitro (NO2) en dicha posición (compuesto 8), resultó ser casi seis veces más activo que el compuesto líder (CE50= 0.7±0.3 y 3.8±0.4 µM, respectivamente). En función de la baja solubilidad en medio acuoso de las N4-TSCs, se limitó a 10 µM la máxima concentración evaluada, no pudiendo alcanzarse la CE50. Entre las TSCs no sustituídas en N4, sólo la TSC de la 6-nitro-1-indanona (compuesto 11) presentó una actividad antiviral similar a la del compuesto líder. Este resultado sugiere que en ausencia de la sustitución 5,6-dimetoxi, la presencia de un grupo NO2 otorga al compuesto actividad anti-BVDV. Los compuestos de esta serie presentaron una solubilidad en medio acuoso similar a la del compuesto líder, y los valores de CC50 obtenidos variaron desde 50 µM hasta mayores a 100 µM. Las variantes BVDV-TSCr resultaron resistentes al compuesto 8 pero menos resistentes al compuesto 11. Se realizarán estudios adicionales para determinar la CE50 del compuesto 11 frente a las variantes BVDV-TSCr.