Óxido Nítrico en la Hipertensión Arterial.

FELLET, A

Buenos Aires, Argentina

Conferencia; . XXXIV Congreso Argentino de Cardiología; 2007

La hipertensión arterial (HTA), considerada como factor de riesgo para diversas enfermedades cardiovasculares, es el trastorno de salud más extendido en el mundo. La utilización de diferentes modelos animales experimentales por la comunidad científica  ha posibilitado nuevos avances en la farmacología así como también ha facilitado la comprensión de la fisiopatología de este estado hipertensivo.             Hace sólo algunas décadas el óxido nítrico (NO), era solamente otra sustancia tóxica. Actualmente, se la considera una molécula de estructura simple y de función compleja, implicada en diversos procesos fisiopatológicos  entre los que se incluyen la HTA.  Existen evidencias que muestran que la HTA estaría relacionada con una hipofunción del sistema constitutivo L-arginina/NO. En nuestro laboratorio, hemos investigado la participación de este sistema en la regulación de la presión arterial (PA) en modelos animales de ratas espontáneamente hipertensas (SHR) y  de depleción de volumen.    Las ratas SHR constituyen un modelo experimental de hipertensión genética adecuado para estudiar la hipertensión esencial en el hombre, ya que reproducen muchas de las características de ésta. Como ocurre en la hipertensión esencial, la hipertensión en estos animales generalmente está asociada con complicaciones de diversos órganos, como el corazón y el riñón, entre otros. En este modelo experimental, mostramos que la infusión del péptido natriurético auricular (ANP) indujo una mayor caída de la PA en los animales hipertensos comparado con sus controles normotensos WKY. Las ratas SHR presentaron una mayor actividad y expresión basal de la enzima NO sintasa (NOS) cardíaca comparado con los animales WKY. El ANP no modificó la expresión pero sí aumentó la actividad cardiaca de la enzima en ambos grupos de animales. Sugerimos que el ANP ejercería un efecto modulador positivo sobre la actividad de la NOS cardíaca que comprometería a las isoformas constitutivas e inducible de la enzima. Los efectos cardíacos del ANP estarían mediados, al menos en parte, por su interacción con el sistema del NO en este modelo de hipertensión genética. La alteración de la interacción entre ambos sistemas, ANP y NO,  podría estar involucrada en el desarrollo y/o mantenimiento de la hipertensión arterial en este modelo genético de hipertensión experimental.  Por otra parte, hemos trabajado en dos modelos de depleción de volumen como lo son la deshidratación y la hemorragia. Alteraciones en el volumen corporal son causa frecuente de morbimortalidad sobre todo en la población adulta. Si bien cambios en el sistema del NO inducidos por la depleción de volumen han sido extensamente investigados en el riñón, el tiempo y la isoforma de la enzima involucrada en la regulación de la función cardiovascular en respuesta a este estado hipovolémico no han sido aún  dilucidados. En un modelo experimental de restricción en el agua de bebida en rata, mostramos que la deprivación de agua durante 48 y 72 hs aumenta la PA en ratas de 2 meses de edad. La restricción de agua (24 y 48 hs) indujo una disminución de la actividad de la NOS en aurícula derecha y un aumento luego de 72 horas de deprivación. La actividad de la NOS en la aorta aumentó luego de 48 y 72 horas. Modificaciones en el sistema nitrérgico inducidos por la depleción de volumen fue diferente en los animales adultos. Concluimos que los cambios en la PA y en la actividad del sistema del NO inducidos por la restricción de agua dependerían de la edad. Alteraciones en este sistema  podrían estar involucradas en la adaptación cardiovascular frente a la depleción de volumen en ambos grupos de animales, jóvenes y adultos. La restricción de agua constituye un estrés fisiológico que dispara una diferente secuencia de eventos para conservar los fluidos corporales y la homeostasis cardiovascular en animales jóvenes y adultos. En otro modelo de depleción de volumen, una hemorragia aguda correspondiente al 20% del peso corporal, demostramos un aumento en la expresión de la NOS neuronal como parte de una respuesta temprana para regular la frecuencia cardíaca luego de la pérdida de sangre. Mostramos que la NOS inducible constituye una fuente importante de NO en las etapas más tardías, lo cual podría ser determinante para la disfunción cardiovascular luego de 120 minutos de inducido el shock hemorrágico. Mostramos, por primera vez, que una activación dinámica, heterogénea y tiempo-dependiente de la NOS cardíaca estaría involucrada en las alteraciones hemodinámicas que se observan luego de la pérdida aguda del 20% del volumen sanguíneo. La inhibición del sistema del NO en las etapas más tardías del shock hemorrágico modulando la respuesta taquicardizante  podría constituir una herramienta terapéutica beneficiosa en este estado hipovolémico. Además, demostramos que en este estado hipovolémico la producción de NO modula la abundancia y la translocación a la membrana apical de las células del túbulo colector de los canales de agua AQP2. La pérdida de sangre induce cambios en la expresión y/o tráfico de los canales AQP2 asociados a la edad modulando la reabsorción renal de agua y en consecuencia la homeostasis hídrica. La identificación del NO como la molécula mensajera que controla a la presión sanguínea constituye un hito en la comprensión del modo de acción de este gas en diversos escenarios fisiológicos. Es casi imposible encontrar un área dentro de la investigación biomédica donde no exista la participación del NO. Si bien es amplio el conocimiento acerca de la química y los efectos fisiológicos de este gas, todavía son  muchas las preguntas que quedan por contestar. Actualmente, el NO es una de las moléculas que más se estudian en todo el mundo. La explosión de investigación relacionada al papel del NO en los sistemas biológicos es exponencial como lo refleja el número creciente de publicaciones por año en donde se involucra a este gas.  El NO es considerado una molécula poderosa que regula funciones vitales y que, sin embargo, resulta fatal si está fuera de control. Es un héroe disfrazado de villano. El conocimiento de las acciones biológicas contribuirá no sólo a la mejor comprensión de la fisiopatología de la HTA, sino también abre caminos hacia una novedosa terapéutica medicamentosa.