Estudios QSAR de naftoquinonas en el tratamiento de cáncer

BONIFAZI, EVELYN L.; DUCHOWICZ, P. R.; RIOS-LUCI, CARLA; LEÓN, L. G.; PADRÓN, JOSÉ M.; BURTON, GERARDO; CASTRO, E. A.; MISICO, ROSANA I.

Mendoza, Argentina

Simposio; XVII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2009

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

El Cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo. Según la American Cancer Society (ACS), 7.6 millones de personas murieron de Cáncer durante 2007. El Instituto Nacional de Cáncer (NCI) ha identificado la fracción de quinonas como un importante elemento farmacofórico para actividad citotóxica.1 Lapachol (1) y varias 1,4- y 1,2-naftoquinonas naturales relacionadas están asociadas con numerosas actividades biológicas, tales como antibacterial, fungicida, antimalárica, tripanosómica y antitumoral.2 Actualmente, los requerimientos estructurales de este tipo de compuestos con actividad antitumoral se desconocen, dificultando el racional desarrollo de nuevos compuestos específicos. A partir de los datos de actividad antiproliferativa obtenidos frente a un panel de 6 líneas celulares de tumores sólidos humanos, observados para un conjunto de naftoquinonas sintetizadas en nuestro grupo, decidimos desarrollar un estudio QSAR (Relaciones Cuantitativas Estructura-Actividad)3 con el fin de poder elucidar una mejor relación estructura-actividad. Se optimizan las 45 geometrías de las naftoquinonas primero con Mecánica Molecular MM+ y luego con el método de Teoría de Orbitales Moleculares Semiempírica PM3, en el programa Hyperchem.4 El cálculo de 1497 descriptores moleculares es realizado por medio del programa Dragon.5 Estos descriptores son de diferente tipo, a saber: descriptores constitucionales, topológicos, geométricos, semiempíricos, electrónicos, etc. Los modelos QSAR para las 6 líneas celulares se establecen por medio de regresiones lineales multiparamétricas. Para ello, se utiliza el Método del Reemplazo,6 un algoritmo matemático altamente eficiente que permite encontrar los descriptores que mejor correlacionan con las actividades anticancerígenas, a partir del análisis de un conjunto enorme de variables numéricas. Las relaciones QSAR diseñadas muestran poseer poder predictivo sobre estructuras que no fueron contempladas durante el ajuste de dichas ecuaciones lineales. Además, los modelos superan pruebas de consistencia interna, tales como Validación Cruzada o Aleatorización-Y.7 Finalmente, se realiza una aplicación práctica de los modelos encontrados para predecir la actividad en compuestos que carecen de información experimental medida.