Estudio de la interacción GR-ligando mediante simulación de dinámica molecular

EDUARDO, SILVINA L.; ALVAREZ, L. D.; BURTON, GERARDO

Mendoza

Simposio; XVII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2009

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

El receptor de glucocorticoides (GR) es miembro de la superfamilia de receptores nucleares y participa en la causa y tratamiento de muchas enfermedades humanas. Comprender a nivel molecular cómo es la interacción entre el dominio de unión al ligando (LBD) del GR y el ligando resulta de enorme interés para el diseño de nuevos glucocorticoides con mejor índice terapéutico. Si bien se ha obtenido mucha información mediante cristalografía de rayos X, esta técnica no permite considerar la naturaleza dinámica de la interacción. En trabajos previos estudiamos la interacción entre el GR LBD y dos análogos rígidos de glucocorticoides sintetizados en el laboratorio utilizando la herramienta computacional denominada Simulación por Dinámica Molecular (MD)1,2. En este trabajo se realizaron MD (10 ns) del GR LBD complejado con distintos glucocorticoides agonistas derivados del cortisol (ligando natural) y el antagonista RU486. Estos ligandos fueron especialmente seleccionados para investigar cómo afecta a la unión con el receptor la presencia de determinados grupos funcionales en diferentes posiciones. En primer lugar se analizó la interacción de los ligandos con los residuos del sitio activo. Se midió la frecuencia de puentes de hidrógeno entre los grupos polares del ligando y los aminoácidos polares, encontrándose un porcentaje mayor al 90% para la interacción OH11-ASN564 y OH17-GLN642. Los oxígenos de las posiciones 3 y 20 presentan un porcentaje variable en función de cada ligando. Para el compuesto DAC y aquellos compuestos con cadenas laterales voluminosas en 17a se observó la expansión del bolsillo e interacciones adicionales de tipo hidrofóbicas. Un hecho curioso fue la perdida de interacción O3-ARG611 para los ligandos con un halógeno en C6. Además, se estudió la conformación que adopta el ligando dentro de la proteína. Para esto se midió el ángulo C3-C10-C9, observándose que éste es menor para los compuestos que presentan doble enlace C1-C2, confirmando así la menor planaridad de este tipo de estructuras. Por otro lado, se comparó la estructura promedio del LBD que presentan los distintos compuestos con la estructura cristalina del complejo dexametasona-GR LBD. Salvo para el caso del antagonista RU486 en el cual la hélice 12 se abre ligeramente, se observó que las estructuras eran idénticas. Además, para los ligandos cuyo complejo con GR LBD ha sido cristalizado, se observó que los resultados de la MD concuerdan con dichas estructuras cristalográficas.