Síntesis de esteroides hidroxilados inhibidores de acetilcolinesterasa

VICTORIA RICHMOND; GUSTAVO GARRIDO SANTOS; ANA PAULA MURRAY; MARTA S. MAIER

Guaymayen, Pcia. de Mendoza, Argentina

Simposio; XVII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2009

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica

Los esteroides polihidroxilados sulfatados son metabolitos secundarios característicos de esponjas y equinodermos. Varios de estos compuestos naturales y sus análogos sintéticos con grupos sulfato en C-2 (b) y C-3 (a) presentan actividad antiviral frente a virus patógenos en humanos.1 Continuando con la búsqueda de nuevos esteroides polares bioactivos, se sintetizaron esteroides sulfatados en C-2 y C-3 y con funciones oxigenadas en C-6 como potenciales inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa. Esta enzima es la responsable de la deficiencia selectiva e irreversible de las funciones colinérgicas, lo cual conduce al deterioro en la memoria característico de la enfermedad de Alzheimer. Las drogas disponibles actualmente para su tratamiento presentan efectos adversos y problemas de biodisponibilidad, lo cual nos impulsó a buscar nuevos inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa.2 Con ese objetivo, sintetizamos los siguientes esteroides partiendo de colesterol (compuestos 1-4) y de 3b-hidroxi-5a-colestanol (compuesto 5): Los compuestos 1 y 5 fueron preparados de acuerdo con una secuencia sintética desarrollada en nuestro laboratorio. El compuesto 2 se sintetizó por sulfatación de 1 en microondas con 10 equivalentes de SO3.N(CH2CH3)3 durante 7 minutos a 150ºC. El compuesto 3 fue obtenido por reducción de 1 con agregados sucesivos de una solución metanólica de 5mg/ml de NaBH4 cada dos horas hasta completar la reacción, a temperatura ambiente.  Actualmente estamos optimizando la reducción del disulfatado 2 para obtener 4. La reacción de sulfatación de los tres grupos hidroxilo de 3 condujo al análogo de 5 con un doble enlace D5. Todos los compuestos fueron purificados mediante técnicas cromatográficas y caracterizados por RMN 1H y 13C y espectrometría de masa. Hasta el momento se realizaron los ensayos de inhibición de acetilcolinesterasa de los compuestos 1, 2 y 5.  El diol 1 presentó una actividad muy baja, mientras que los compuestos 2 y 5 resultaron activos con valores de IC50 de 14.59 mM y 59.65 mM, respectivamente. Estos resultados preliminares sugerirían, como característica importante para la actividad inhibitoria, la presencia de los grupos sulfato en C-2 (b) y C-3 (a). Por otra parte, un grupo carbonilo en la posición 6 incrementa la actividad. 1. Garrido Santos, G.A., Murray, A.P., Pujol, C.A., Damonte, E.B., Maier, M.S.; Steroids 2003, 68, 125-132. 2. Orhan G.; Orhan I.; Subutay-Öztekin N.; Ak F.; Sener B.; Recent Pat CNS Drug Discov. 2009; 4: 43-51.