Diseño y síntesis de inhibidores de interacción Rac1-GEF como potenciales agentes antitumorales

MATÍAS CIARLANTINI; LUCAS DEFELIPE; DANIEL GÓMEZ; MARÍA JULIETA COMÍN; NAZARENO GONZÁLEZ; GEORGINA CARDAMA; ADRIÁN TURJANSKY; DANIEL ALONSO; PABLO LORENZANO MENNA; JAVIER A. RAMIREZ

Simposio; Simposio Internacional Programa RAICES Red de Científicos Argentinos en el Noroeste de EE.UU. "Ganando la guerra contra el cáncer"; 2016

Las Interacciones Proteína-Proteína (PPI?s) son centrales en todos los procesos biológicos y están muy a menudo desreguladas durante las enfermedades, es por esto que en los últimos años han cobrado relevancia como blancos moleculares. En trabajos previos, describimos el diseño y la síntesis de una diarilguanidina original que inhibe la interacción entre Rac1, una pequeña GTPasa involucrada en procesos tumorales, y sus activantes GEFs (Factores intercambiadores de nucleótidos de guanina).1,2 Actualmente se encuentra en estudios pre-clínicos.Para estudiar la relación estructura-actividad de las diarilguanidinas como inhibidores de la interacción Rac1-GEF se diseñaron diversos análogos con intención de ampliar el espacio químico estudiado. Los análogos que presentaron mejor energía de estabilización fueron sintetizados y evaluados biológicamente. En los ensayos de proliferación celular dos análogos presentaron actividad superior al compuesto líder en el bajo micromolar.Nos propusimos buscar nuevos inhibidores de PPI entre Rac1 y sus activantes (GEFs) con el fin de aumentar potencia y selectividad. Para ello, diseñamos una estrategia empleando reacciones multicomponente (RMC), las cuales permiten generar complejidad y diversidad molecular aumentando así la probabilidad de encontrar compuestos bioactivos. La estrategia reside en establecer anclas (moléculas o fragmentos de moléculas que interactúan con Rac1) y emplearlas como building blocks en bibliotecas de RMC buscando aumentar la afinidad del fragmento por Rac1.Para el diseño de las bibliotecas se establecieron dos tipos de anclas: en el primer caso a partir de la estructura de rayos X de Rac1 interactuando con Tiam1 y en el segundo caso a partir la diarilguanidina líder. Para cada tipo de ancla se diseñó una biblioteca in-silico de millones de compuestos sintetizables por RMC. Cada biblioteca fue filtrada por docking y actualmente nos encontramos en la síntesis de los mejores compuestos de ambas bibliotecas. Se presentarán los resultados obtenidos hasta el momento.