DISEÑO DE INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DE ESCUALENO SINTETASA

EXENI MATIUZZI, CAROLINA; SZAJNMAN, SERGIO HERNÁN; RODRIGUEZ, JUAN BAUTISTA

Mar del Plata

Simposio; XX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2015

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

WC-9 (tiocianato de 4-fenoxifenoxietilo) es un potente inhibidor (desarrollado en nuestro laboratorio) de la proliferación de la forma clínicamente más relevante (amastigote) de Trypanosoma cruzi, el agente responsable de la enfermedad de Chagas. WC-9 produce una disminución de esteroles endógenos esenciales del parásito mediante la inhibición de la actividad enzimática de la escualeno sintetasa (TcSQS) tanto glicosomal como mitocondrial en el rango bajo nanomolar. La estructura cristalina de WC-9−TcSQS aún no está disponible, pero sí lo están la estructura del complejo WC-9−deshidroescualeno sintetasa (CrtM) de Staphylococcus aureus y WC-9−hSQS. Se planeó sintetizar análogos de la droga líder WC-9 con el fin de optimizar las propiedades farmacocinéticas y la actividad antiproliferativa de la misma. Se demostró que modificaciones en el anillo terminal mantienen la acción inhibitoria, entonces las variaciones estructurales de este último podrían conducir a mejoras en la actividad biológica. Para la síntesis de sistemas diariléteres se empleó el acoplamiento de Buchwald como paso clave.