ANÁLOGOS DE WC-9 COMO INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DE ESCUALENO SINTETASA PARASITARIA

CHAO, MARÍA NOELIA; SZAJNMAN, SERGIO HERNÁN; RODRIGUEZ, JUAN BAUTISTA

Mar del Plata

Simposio; XX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2015

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

Trypanosoma cruzi es un parásito hemoflagelado responsable de la enfermedad de Chagas (trypanosomiasis americana), la cual es una enfermedad endémica desde el sur de los Estados Unidos hasta el sur de Argentina. Se ha estimado que 18 millones de personas están infectadas con T. cruzi. El conocimiento de los aspectos particulares de la bioquímica y la fisiología de este parasito ha conducido al descubrimiento de blancos moleculares específicos que facilitan el diseño racional de nuevas drogas,1 los cuales estás focalizados en las diferencias metabólicas entre este microorganismo patógeno y el mamífero huésped. La biosíntesis de esteroles se considera un blanco válido para la quimioterapia de enfermedades parasitarias incluida la trypanosomiasis americana. Esta biosíntesis conduce a ergosterol en T. cruzi, mientras que produce colesterol en el huésped mamífero.2 En nuestro laboratorio se ha encontrado que los derivados de tiocianatos de ariloxietilo (WC-9, 1) son inhibidores muy potentes de la proliferación de T. cruzi.3 El mecanismo de acción de WC-9 es la eliminación de los esteroles esenciales endógenos, por un bloqueo específico de su biosíntesis de novo de ergosterol a nivel de escualeno sintetasa de T. cruzi (TcSQS), siendo un potente inhibidor no-competitivo de la actividad enzimática de SQS de T. cruzi tanto glicosomal como mitocondrial en el rango bajo nanomolar con valores de IC50 de 88 nM y 129 nM. Las modificaciones estructurales en el anillo B como en 2 y 3 conducen a una mejora significativa en la actividad biológica. Por otro lado, la modificación en la posición del anillo B desde 4′ a 3′ mantiene la actividad inhibitoria (4).4 Por lo tanto, se diseñaron nuevos análogos de WC-9 en donde se introdujeron distintos sustituyentes en el anillo B, y al mismo tiempo cambiando la sustitución del anillo B de la posición 4′ a la posición 3′. Para la síntesis de estos nuevos compuestos se utilizó como paso clave la reacción de acoplamiento desarrollada por Buchwald et al.5 1-Urbina, J. A. Drugs Fut. 2010, 35, 409-420.2-Urbina, J. A. Acta Tropica 2010, 115, 55-68. 3-Elhalem, E.; Bailey, B. N.; Docampo, R.; Ujváry, I.; Szajnman S. H.; Rodriguez, J. B. J. Med. Chem. 2002, 45, 3984-3999.4-Chao, M. N.; Exeni Matiuzzi, C.; Storey, M.; Li, C.; Szajnman, S. H.; Docampo, R.; Moreno, S. N. J. ; Rodríguez, J. B. Chem. Med. Chem. 2015, 10, 1094-110855-Maiti, D.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 17423-17429.