Síntesis de nuevas prodrogas derivadas de ácido 5-aminolevulínico vía reacción de Passerini y evaluación in vitro de su utilidad para terapia fotodinámica (TFD)

GABRIEL F. GOLA; GABRIELA DI VENOSA; ADRIANA G. CASAS; JAVIER A. RAMIREZ

Congreso; XX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2015

La terapia fotodinámica es una técnica no térmica que permite inducir daño con luz sobre tejidos luego de la administración de una droga fotosensibilizadora, que puede ser selectivamente retenida en tejidos malignos respecto de tejidos normales adyacentes. La administración exógena de ácido 5-aminolevulínico (ALA) es una forma relativamente nueva en TFD, dado que este es un precursor natural de protoporfirina IX (PPIX), intermediario en la biosíntesis del hemo. El tratamiento por TFD es llevado a cabo empleando luz roja que activa la PPIX, resultando en la generación de una especie citotóxica y reactiva de oxígeno. Como la conversión de PPIX a hemo es un paso limitante de velocidad, la administración exógena de ALA puede inducir niveles intracelulares considerables de PPIX. En la actualidad, la principal aplicación clínica es el tratamiento de los carcinomas de células basales (BCC), utilizando la administración tópica. Sin embargo, ALA es un zwitterión a pH fisiológico y por lo tanto tiene una baja liposolubilidad, lo que limita su aplicación clínica. Se ha informado de que los ésteres de ALA de cadena larga son absorbidos, desesterificados, y transformados en PPIX con mayor eficiencia que ALA, conduciendo a mayores niveles de fotosensibilizadores tanto in vivo como in vitro.Nuestro objetivo fue la síntesis de una pequeña librería de derivados de ALA utilizando la reacción de Passerini de tres componentes (P-3CR), basada en la reactividad excepcional del grupo funcional isonitrilo. Esta estrategia sintética permite generar de manera simple y rápida nuevas prodrogas de ALA con gran diversidad estructural. El esquema muestra la síntesis general, donde el bifuncional ALA fue protegido como su derivado carboxibenciloxi, dejando el grupo carboxilato libre, para que participe como el componente ácido en la P-3CR. La reacción con formaldehído y diferentes isonitrilos (alifáticos y aromáticos) dio lugar a una serie de esteres conjugados 2. La desprotección del grupo amino condujo a nuevas prodrogas de ALA con estructura general 3. Todos los compuestos fueron obtenidos con rendimientos de buenos a excelentes.