CONICET | Buscador de Institutos y Recursos Humanos

Ciertos esteroides producidos en el sistema nervioso central, tales como el 3α-hidroxi-5α-pregnano-20-ona (Alo) y su isómero 5ß (Preg), modulan al receptor GABAérgico. La administración de estos compuestos naturales no es útil para tratamientos prolongados debido a su rápida bio-transformación. El desarrollo de análogos sintéticos estables, con similar conformación y efecto sobre el receptor GABAA, podrían resolver este problema. Estudios previos usando esteroides sintéticos con puentes de oxígeno indicaron que el 6,19-oxidopregneno (Ns1) compite por el sitio de unión presente en el canal. El objetivo de este trabajo fue evaluar la interacción de este y el 1α,11α-epoxypregnanolona (Ns2) y 1ß,11α-epoxy-5α-pregnano (Ns3) sobre la unión de 3H-muscimol (MUS) al receptor GABAA. Estos estudios fueron desarrollados con ensayos de competencia usando sinaptosomas purificados de homogenatos de corteza y cerebelo de rata. Los cambios en la unión de MUS (10nM) fueron evaluados con el agregado de concentraciones crecientes (25-1000 nM) de Alo, Preg, Ns1, Ns2 y Ns3. Las incubaciones se realizaron a 4ºC por 1h y la unión no específica se determinó empleando 10mM GABA. La fracción unida fue separada por una filtración rápida a través de un filtro de fibra de vidrio usando un cosechador automático. El desplazamiento observado con Ns1 (conformación tipo Preg) y Ns3 (conformación tipo Alo), fue similar a Preg. Por otro lado Ns2 (conformación tipo Preg) se comportó como Alo. Las IC50 obtenidas fueron: Alo=22±2nM; Preg=118±40nM; Ns1=132±3nM; Ns2=58±5nM; Ns3=143±5nM. La capacidad de Ns2 de competir por la unión a MUS, aun cuando su conformación se asemeja Preg y el efecto previamente descripto sobre el canal de cloro, lo hacen considerar como un buen candidato para uso farmacológico. Estudios futuros in vitro´ e in vivo´ serán necesarios para validar a alguno de esto esteroides sintéticos como posibles drogas terapéuticas