UMYMFOR   05516
UNIDAD DE MICROANALISIS Y METODOS FISICOS EN QUIMICA ORGANICA
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Estudio de las bases moleculares de acción de un análogo rígido de glucocorticoides mediante simulación por dinámica molecular
Autor/es:
ALVAREZ, LAUTARO D.; VELEIRO, ADRIANA S.; PECCI, ADALÍ; BURTON, GERARDO
Lugar:
Mar del Plata, Argentina
Reunión:
Simposio; XVI Simposio Nacional de Química Orgánica; 2007
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica
Resumen:
Los glucocorticoides (GC) son hormonas esteroidales que participan ennumerosos procesos fisiológicos como el control de la homeostasis, respuesta alstress, metabolismo de lípidos, inflamación y apoptosis. Estos esteroides ejercen suacción a través del receptor de glucocorticoides (GR), miembro de la superfamilia dereceptores nucleares, los cuales actúan como factores de transcripción. Las drogasque actúan sobre el GR tienen numerosas aplicaciones terapéuticas: agonistas delGR, como dexametasona, son indicados por su potente acción antiinflamatoria yantagonistas, como mifepristona (RU486), se utilizan para el tratamiento del síndromede Cushing, hipertensión dependiente de GC o depresión.GR es una proteína modular organizada en tres dominios: un dominio Nterminalde activación constitutiva (AF-1), un dominio central de unión al DNA (DBD) yun dominio C-terminal de unión del ligando (LBD). Además de poseer el bolsillo parala unión de los glucocorticoides el LBD posee una región de activación (AF-2), a lacual se unen los coactivadores de la transcripción, y una región de homodimerización.Gran cantidad de estudios mostraron que ambas regiones resultan elementos clavespara la actividad de GR y que están reguladas por las características del ligando [1].Previamente, en nuestro grupo se sintetizó 21OH-6,19OP, un análogo rígidoque presentó una importante acción antiglucocorticoide selectiva sobre la accióndirecta del GR [2,3]. Estudios de simulación por dinámica molecular del GR LBDmostraron que las bases moleculares de acción de este análogo estarían dadas por elcambio provocado en la región de dimerización del GR. En busca de aumentar lapolaridad y solubilidad en agua se sintetizó a partir de 21OH-6,19OP el derivadohemisuccinato, 21-hemisuccinato-6,19-OP. Sorprendentemente, a diferencia de suprecursor, este derivado presentó una marcada acción glucocorticoide. En estetrabajo, para evaluar las bases moleculares de acción de 21-hemisuccinato-6,19-OP,se realizó un estudio de simulación de dinámica molecular del complejo GR LBD-21hemisuccinato-6,19-OP, el cual muestra que el grupo hemisuccinato participaactivamente en el mantenimiento de una adecuada conformación del GR para sucorrecta homodimerización. Los complejos ligando-receptor fueron simulados en unmodelo de solvente explícito durante 6 ns utilizando el campo de fuerzas Amber. Laestructura inicial del receptor fue obtenida a partir de la estructura de rayos X delhomodímero GR-GR complejado con dexametasona (pdb code: 1M2Z), mientras quela conformación inicial del ligando fue calculada utilizando el método HF/6-31G**.