estudios computacionales: interacción de nuevos miméticos esteroidales con la enzima cyp17 y el receptor de andrógenos.

JAVIER EIRAS; PAU ARROYO MANEZ; LAUTARO ALVAREZ; ANDREA BRUTTOMESSO

Mar del Plata

Simposio; XIX SIMPOSIO NACIONAL DE QUIMICA ORGANICA; 2013

SAIQO

La enzima 17α-hidroxilasa/17,20 liasa (CYP17) se encuentra localizada en el retículo endoplasmático de las glándulas adrenales, testículos, etc.. Esta enzima de 57 kDa posee dos actividades, por un lado es una 17α-hidroxilasa, y por otro una C17-20 liasa, que requiere de una P450 reductasa y NADPH como cofactores. CYP17 se encuentra implicada en la vía de biosíntesis de glucocorticoides y andrógenos, además de otras actividades adicionales1. Recientemente se ha descripto la estructura cristalina de esta enzima asociada al inhibidor abiraterona2, y actualmente, hay una gran cantidad de estudios destinados a inhibir la acción de la misma como posible tratamiento contra ciertos tipos de cáncer, existiendo algunos inhibidores de carácter esteroidal en fase clínica. Éstos compuestos presentan diversos efectos secundarios por lo que es importante el desarrollo de nuevos compuestos activos no esteroidales que los eviten. La nueva información cristalográfica ha permitido el estudio de la interacción entre la enzima CYP17 y los compuestos que actualmente se utilizan clínicamente como inhibidores de la misma en los tratamientos de cáncer de próstata. Resultados obtenidos en investigaciones de nuestro grupo señalan a las delta5-2-oxopiperazinas 1,4-disustituidas como inhibidores de CYP17 y con acción en la actividad transcripcional del receptor de andrógenos (AR). Por ello, el presente trabajo tiene como objetivos el estudio de las interacciones de dichos compuestos, con actividad dual, con CYP17 y con AR y el diseño a partir de los datos obtenidos de nuevas estructuras con mejor actividad. De esta manera se investigó las posibles conformaciones adoptadas por los compuestos estudiados mediante el uso de técnicas computacionales (Docking y Dinamica Molecular) con el fin de conocer los determinantes moleculares que rigen las interacciones observadas experimentalmente. Algunos de dichos compuestos presentaban actividad in vitro, otros no la tenían y algunos aún no estaban sintetizados. El trabajo realizado permitió verificar por ejemplo que los compuestos activos se ubican en una cavidad de la enzima cercana al grupo hemo, manteniendo varias interacciones puente hidrogeno en las que intervienen sus heteroátomos, lo que les brinda una gran estabilidad (mayor energía de unión), que se traduce en una inhibición de la actividad de CYP17.