Diseño racional de inhibidores de la actividad enzimática de farnesil pirofosfato sintetasa

FERRER-CASAL, MARIANA; SZAJNMAN, SERGIO HERNÁN; RODRIGUEZ, JUAN BAUTISTA

Mar del Plata

Simposio; XIX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2013

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica

Los 2-alquilaminoetil-1,1-bisfosfonatos son potentes inhibidores de la proliferación de Trypanosma cruzi, el agente responsable de la enfermedad de Chagas.1,2 El modo de acción de estos compuestos se ha circunscripto a la inhibición de la actividad enzimática de farnesil pirofosfato sintetasa de T. cruzi (TcFPPS). La estructura cristalina de TcFPPS con alguno de estos compuestos ha sido resuelta recientemente encontrándose que la unión de estos inhibidores era desfavorable entálpicamente. La entropía favorable en este proceso, la cual domina la energía libre favorable, resulta de un delicado balance de dos efectos opuestos: la pérdida desfavorable de entropía conformacional, debida a la restricción en las rotaciones de enlaces simples del inhibidor (y sitios de unión de las cadenas laterales) y el incremento favorable de entropía asociada con la inmersión de las cadenas alquílicas hidrofóbicas. Con estos datos, los estudios por modelado molecular indicaron que el compuesto 1 sería una estructura óptima para una mejor interacción con esta enzima. En el Esquema se detalla la preparación de esta molécula blanco.