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SÍNTESIS QUIMIOENZIMÁTICA DEL BACTERICIDA CLORURO DE LAPIRIO Eduardo M. Rustoy y Alicia Baldessari * Departamento de Química Orgánica y UMYMFOR. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires C1428EGA. Buenos Aires Argentina. Tel./Fax: 54 11 4576 3385; e-mail: alib@qo.fcen.uba.ar Palabras clave: lipasas, cloruro de lapirio, regioselectividad INTRODUCCIÓN La biocatálisis es una herramienta muy utilizada en los procesos de preparación de productos farmacéuticos. Por otra parte, el uso de amidas como grupos protectores de aminocompuestos, ha impulsado numerosos trabajos de investigación sobre su obtención y se ha constituido en un área de creciente interés dentro de la síntesis orgánica. Las reacciones de amidación catalizadas por lipasas han sido aplicadas a la síntesis de numerosos compuestos. En trabajos anteriores1,2 hemos propuesto un procedimiento one-pot para preparar amidas a partir de ácidos carboxílicos catalizado por lipasas de acuerdo al siguiente esquema: EtOH X-R2NHR3 R1COOH ¾¾® R1COOEt ¾¾¾® R1CONR2CnH2nX lipasa En el presente trabajo presentamos la aplicación de este esquema enzimático en la preparación del conocido bactericida cloruro de lapirio (1): 1 El camino sintético constó de cuatro pasos, de cuales tres resultaron enzimáticos. RESULTADOS Y DISCUSIÓN La materia prima fue el ácido cloroacético, que por esterificación con etanol en presencia de lipasa de Candida antarctica produjo el correspondiente éster etílico 2. Por catalísis enzimática de la reacción de aminólisis de 2 con etanolamina se obtuvo la cloroacetamida 3. Este paso fue completamente quimioselectivo ya que, en las condiciones de reacción, no se produjo el éster isómero correspondiente. En el tercer paso enzimático, la cloroacetamida 3 fue esterificada con ácido láurico para obtener el intermediario 4 que por tratamiento con piridina produjo el cloruro de lapirio 1. ClCH2COOH ® ClCH2COOEt ® ClCH2CONHCH2CH2OH ® 2 3 piridina 3 ® ClCH2CONHCH2CH2OCO(CH2)10CH3 ¾¾¾® 1 4 El procedimiento global desde ácido cloroácetico hasta 4 es llevado a cabo sin necesidad de utilizar técnicas cromatográficas de purificación de los intermediarios debido a la elevada selectividad y eficiencia manifestada en la catálisis enzimática. Como en otros trabajos se probaron diferentes condiciones de reacción estudiando los parámetros: relación enzima: sustrato, sustrato:agente nucleofílico, solvente, temperatura, presencia de aditivos. Todos los intermediarios y el producto 1 fueron identificados a través de métodos espectroscópicos. CONCLUSIÓN La metodología enzimática, utilizada en tres de los cuatro pasos del camino sintético, permitió obtener el cloruro de lapirio en forma eficiente a través de un procedimiento que prescindió del uso de medios de reacción nocivos al medio ambiente y reactivos tóxicos y sensibles a la humedad necesarios en el desarrollo del procedimiento químico tradicional. La aplicación del proceso permitió que fuera presentado en una patente de invención.3 AGRADECIMENTOS ANPCyT, CONICET y UBA. 1. Baldessari A, Gros EG. 2004. Procedimiento para la preparación enzimática de amidas sustituidas a partir de ácidos carboxílicos en un solo paso. Patente Argentina AR002219/B1. 2. Baldessari A, Mangone CP. 2001. One-pot biocatalyzed preparation of substitued amides as intermidiates of pharmaceuticals. J. Mol. Catal. B: Enzym. 11: 335-341. 3. Baldessari, A., Rustoy, E. M. Procedimiento para la preparación de aciloxialcanolamidas catalizada por enzimas, P050103459, 16 agosto 2005.